EGFR-ADC (Becotatug Vedotin) combiné à un inhibiteur de PD-1 (Pucotenlimab) dans le traitement néoadjuvant du cancer avancé de la verge (MH-Penile-002)

Le carcinome épidermoïde pénien (CEP) est une tumeur maligne rare mais agressive avec des options thérapeutiques limitées, en particulier pour la maladie localement avancée caractérisée par des difficultés de préservation pénienne ou des métastases ganglionnaires régionales. Les protocoles actuels de chimiothérapie néoadjuvante standard (par exemple, TIP : paclitaxel + ifosfamide + cisplatine) ont une efficacité modeste (taux de résection chirurgicale ~60 %) et une toxicité substantielle, ce qui crée des besoins cliniques non satisfaits pour des thérapies plus efficaces et mieux tolérées.

Le CEP présente des caractéristiques moléculaires uniques qui soutiennent des stratégies ciblées et immunothérapeutiques : 91 à 100 % des CEP surexpriment le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), et 50 à 60 % expriment le ligand 1 de mort programmée (PD-L1) avec une infiltration significative de cellules immunitaires. Les conjugués anticorps-médicament (ADC) ciblant l'EGFR combinent la spécificité des anticorps monoclonaux avec des charges cytotoxiques puissantes, minimisant la toxicité hors cible par rapport à la chimiothérapie conventionnelle. Parallèlement, les inhibiteurs de PD-1 peuvent réactiver l'immunité antitumorale, et des données précliniques/cliniques suggèrent une efficacité synergique lorsqu'ils sont combinés avec des agents ciblant l'EGFR, probablement via une présentation antigénique améliorée et une infiltration des lymphocytes T dans le microenvironnement tumoral.

Cet essai monobras de phase II évalue l'utilisation néoadjuvante du Becotatug vedotin (un ADC anti-EGFR constitué d'un anticorps monoclonal anti-EGFR à haute affinité conjugué à la monométhyl auristatine E [MMAE] via un lieur valine-citrulline) combiné au Pucotenlimab (un anticorps monoclonal humanisé anti-PD-1) chez des patients atteints de CEP exprimant l'EGFR. L'essai utilise un plan de Simon à deux étapes pour évaluer efficacement le critère d'évaluation principal du taux de résection chirurgicale, avec des critères secondaires axés sur l'efficacité (réponse tumorale, rémission pathologique, survie) et la tolérance.

Justification de l'étude Le Becotatug vedotin a démontré une activité prometteuse dans les tumeurs solides EGFR-positives (par exemple, carcinome épidermoïde de la tête et du cou, carcinome nasopharyngé) dans des essais de phase I/II, avec un profil de tolérance favorable (principalement toxicité cutanée de grade 1-2 et effets hématologiques). Le Pucotenlimab, un anticorps IgG4 entièrement humanisé, bloque la liaison PD-1-PD-L1/PD-L2 pour activer la fonction des lymphocytes T et a montré un bénéfice clinique dans plusieurs tumeurs solides. Les données précliniques indiquent que la combinaison d'ADC anti-EGFR avec des inhibiteurs de PD-1 améliore la destruction des cellules tumorales et réduit l'immunosuppression, soutenant leur utilisation dans le CEP.

Le cadre néoadjuvant est choisi pour maximiser le potentiel curatif : une réduction réussie des tumeurs peut convertir une maladie non résécable en résécable, améliorer les taux de préservation pénienne et éliminer les micrométastases. Le Pucotenlimab adjuvant postopératoire (pendant 1 an) est administré pour consolider l'immunité antitumorale et réduire le risque de récidive.

Aperçu du plan d'étude Période de sélection : ≤28 jours, incluant la confirmation histopathologique du CEP, l'évaluation de l'expression de l'EGFR (IHC 1+/2+/3+), l'imagerie de référence (TDM/IRM du pelvis/abdomen, imagerie thoracique), les tests de laboratoire et l'évaluation de la fonction cardiaque (échocardiogramme).

Période de traitement néoadjuvant : 4 à 6 cycles de Becotatug vedotin (2,0 mg/kg IV) + Pucotenlimab (200 mg IV) toutes les 3 semaines. La réponse tumorale est évaluée toutes les 6 semaines selon RECIST 1.1 via l'imagerie.

Évaluation chirurgicale : Revue par une équipe multidisciplinaire (EMD) après 4 à 6 cycles pour déterminer la résécabilité. Les patients avec une maladie résécable subissent une chirurgie radicale (résection avec préservation pénienne ou pénectomie partielle/totale + curage ganglionnaire inguinal/pelvien selon les indications). Le Pucotenlimab adjuvant postopératoire est administré pendant 1 an chez les patients atteignant une résection R0.

Période de suivi : Les patients sont surveillés tous les 3 mois pendant 2 ans pour évaluer la récidive de la maladie, la survie et la tolérance à long terme.

Considérations statistiques L'essai cible 55 patients évaluables (60 inclus, tenant compte d'un taux d'abandon de 10 %) pour détecter une augmentation du taux de résection chirurgicale de 60 % (témoin historique) à 80 % (taux expérimental hypothétique) avec α=0,025 (unilatéral) et une puissance de 80 %. Le plan de Simon à deux étapes permet une interruption précoce si ≤10 des 15 premiers patients atteignent la résection (futilité), ou une continuation jusqu'à 55 patients si >10 atteignent la résection.

Surveillance de la tolérance Les événements indésirables (EI) sont classés selon CTCAE v5.0 et surveillés en continu. Une attention particulière est portée aux toxicités liées à l'ADC anti-EGFR (réactions cutanées, toxicité hématologique) et aux EI liés à l'immunité (irEI ; par exemple, pneumonite, hépatite, dysfonction thyroïdienne). Les événements indésirables graves (EIG) et les réactions indésirables graves inattendues suspectées (RISUS) sont signalés au comité d'éthique et aux autorités réglementaires conformément aux exigences des BPC.

Cet essai comble une lacune critique dans le traitement du CEP avancé en évaluant une combinaison novatrice et basée sur les mécanismes de thérapie ciblée et d'immunothérapie en contexte néoadjuvant. Le succès fournirait une nouvelle norme de soins pour les patients atteints de CEP non résécable ou ganglionnaire positif, améliorant les résultats chirurgicaux et la survie tout en minimisant la morbidité liée au traitement.