EGFR-ADC (Becotatug Vedotin) Kombinerat Med PD-1-hämmare (Pucotenlimab) i Neoadjuvant Behandling av Avancerad Peniscancer (MH-Penile-002)

Penil skivepitelcancer (PSCC) är en sällsynt men aggressiv malignitet med begränsade behandlingsalternativ, särskilt för lokalt avancerad sjukdom som kännetecknas av svårigheter med penilbevarande eller regional lymfkörtelmetastas. Nuvarande standardregimer för neoadjuvant kemoterapi (t.ex. TIP: paclitaxel + ifosfamid + cisplatin) har måttlig effektivitet (kirurgisk resektionsfrekvens ~60 %) och betydande toxicitet, vilket leder till otillfredsställda kliniska behov av mer effektiva och tolerabla terapier.

PSCC uppvisar unika molekylära egenskaper som stöder riktade och immunterapeutiska strategier: 91-100 % av PSCC överuttrycker epidermala tillväxtfaktorreceptorn (EGFR), och 50-60 % uttrycker programmerad dödsligand 1 (PD-L1) med betydande immuncellsinfiltration. Antikropp-läkemedelskonjugat (ADC:er) som riktar sig mot EGFR kombinerar specificiteten hos monoklonala antikroppar med potenta cytotoxiska nyttolaster, vilket minimerar off-target-toxicitet jämfört med konventionell kemoterapi. Samtidigt kan PD-1-hämmare återaktivera antitumörimmunitet, och preklinisk/klinisk evidens tyder på synergistisk effektivitet när de kombineras med EGFR-riktade läkemedel – troligen via förbättrad antigepresentation och T-cellsinfiltration i tumörmikromiljön.

Denna enarms, fas II-studie utvärderar den neoadjuvanta användningen av Becotatug vedotin (en EGFR-ADC som består av en högaffinitet anti-EGFR-monoklonal antikropp konjugerad till monomethyl auristatin E [MMAE] via en valin-citrullinlänkare) kombinerat med Pucotenlimab (en humaniserad anti-PD-1-monoklonal antikropp) hos patienter med EGFR-uttryckande PSCC. Studien använder ett Simon tvåstegsdesign för att effektivt bedöma den primära slutpunkten kirurgisk resektionsfrekvens, med sekundära slutpunkter inriktade på effektivitet (tumörsvar, patologisk remission, överlevnad) och säkerhet.

Studierationale Becotatug vedotin har visat lovande aktivitet i EGFR-positiva solida tumörer (t.ex. huvud- och halscancer, nasofarynxcancer) i fas I/II-studier, med en fördelaktig säkerhetsprofil (främst grad 1-2 hudtoxicitet och hematologiska effekter). Pucotenlimab, en helt humaniserad IgG4-antikropp, blockerar PD-1-PD-L1/PD-L2-bindning för att aktivera T-cellsfunktion och har visat klinisk fördel i flera solida tumörer. Prekliniska data indikerar att kombination av EGFR-ADC:er med PD-1-hämmare förbättrar tumörcellsdödande och minskar immunsuppression, vilket stöder deras användning i PSCC.

Den neoadjuvanta miljön väljs för att maximera kurativ potential: framgångsrik nedskalning av tumörer kan omvandla oresekabel sjukdom till resekabel, förbättra penilbevarandefrekvenser och eliminera mikrometastatisk sjukdom. Postoperativ adjuvant Pucotenlimab (i 1 år) administreras för att konsolidera antitumörimmunitet och minska återfallsrisk.

Studiedesignöversikt Screeningperiod: ≤28 dagar, inklusive histopatologisk bekräftelse av PSCC, EGFR-uttrycksbedömning (IHC 1+/2+/3+), baslinjeavbildning (CT/MRI av bäcken/buk, bröstavbildning), laboratorietester och hjärtfunktionsutvärdering (ekokardiogram).

Neoadjuvant behandlingsperiod: 4-6 cykler av Becotatug vedotin (2,0 mg/kg IV) + Pucotenlimab (200 mg IV) var 3:e vecka. Tumörsvar bedöms var 6:e vecka enligt RECIST 1.1 via avbildning.

Kirurgisk utvärdering: Multidisciplinärt team (MDT) granskar efter 4-6 cykler för att bestämma resekabilitet. Patienter med resekabel sjukdom genomgår radikal kirurgi (penilbevarande resektion eller partiell/total penektomi + inguinal/pelvisk lymfkörteldissektion som indikeras). Postoperativ adjuvant Pucotenlimab administreras i 1 år hos patienter som uppnår R0-resektion.

Uppföljningsperiod: Patienter övervakas var 3:e månad i 2 år för att bedöma sjukdomsåterfall, överlevnad och långtidsäkerhet.

Statistiska överväganden Studien syftar till 55 utvärderbara patienter (60 inkluderade, med hänsyn till 10 % bortfall) för att upptäcka en ökning av kirurgisk resektionsfrekvens från 60 % (historisk kontroll) till 80 % (hypotiserad experimentell frekvens) med α=0,025 (ensidig) och 80 % styrka. Simon tvåstegsdesign tillåter tidigt avbrott om ≤10 av de första 15 patienterna uppnår resektion (futilitet), eller fortsättning till 55 patienter om >10 uppnår resektion.

Säkerhetsövervakning Biverkningar (AEs) graderas enligt CTCAE v5.0 och övervakas kontinuerligt. Särskild uppmärksamhet ägnas åt EGFR-ADC-relaterade toxiciteter (hudreaktioner, hematologisk toxicitet) och immunrelaterade AEs (irAEs; t.ex. pneumonit, hepatit, tyreoidisfunktionsstörning). Allvarliga AEs (SAEs) och misstänkta oväntade allvarliga biverkningar (SUSARs) rapporteras till etikkommittén och tillsynsmyndigheter enligt GCP-krav.

Denna studie adresserar ett kritiskt gap i behandlingen av avancerad PSCC genom att utvärdera en ny, mekanismdriven kombination av riktad terapi och immunterapi i den neoadjuvanta miljön. Framgång skulle ge en ny vårdstandard för patienter med oresekabel eller nodpositiv PSCC, förbättra kirurgiska utfall och överlevnad samtidigt som behandlingsrelaterad morbiditet minimeras.