Kombinovaná léčba třemi léky versus konvenční léčba dětí s vrozenou adrenální hyperplazií

Experimentální: Vyšetřovací terapie

Děti s vrozenou adrenální hyperplázií (CAH) a věk kostí 2-13 let u chlapců a 2-11 let u dívek byly randomizovány, aby dostávaly antiandrogen (flutamid 10 mg/kg/den orálně), inhibitor aromatázy (inhibitor aromatázy (nízký dozeron (6-dozorová úložiště), orálně (nízký inhibitor), aromarál), orálně), aromarál), aromarál), aromarál), orálně), aromarál), aromarál), orálně), aromalát), orálně), aromatáza), orálně), aromatáza), orálně), aromatáza, orálně), aromatáza), aromatáza (6 mg/kg/den), aromatáza (testolakton-20 mg/kg/den nebo lettrozol-1,5 mg/m^2. mg/m^2/den orálně) a fludrokortizon (100-200 mcg/den, v závislosti na hodnocení laboratoře, orálně). Účastníci dostali režim čtyř léčiv až do věku 13 let u dívek a 14 u chlapců a poté byli přepnut na standardní terapii. Účastníky na vyšetřovacích drogách pokračovaly na flutamidu až do dosažení konečné výšky dospělých nebo dva roky po menarche. Účastníci, kteří zažili časnou pubertu, dostávali agonistickou terapii GnRH: Depot leuprolid 7,5-15 mg/kg měsíčně intramuskulární nebo deslolin 4 mcg/kg/den (upravený na základě hmotnosti a odezvy) subkutánně.

Lék: Flutamid

Nesteroidní antiandrogen, který zabraňuje působení androgenů blokováním receptorových míst v cílové tkáni. Může také způsobit změny v testosteronu a estradiolu

Lék: Letrozol

Inhibitory aromatázy působí tak, že inhibují působení enzymu aromatázy, který přeměňuje androgeny na estrogeny procesem zvaným aromatizace.

Lék: Fludrocortison

Mineralokortikoid potřeboval k nahrazení nedostatku aldosteronu. Pacienti budou i nadále dostávat optimální dávku fludrokortizonu

Lék: Hydrokortison

Glukokortikoid potřeboval k nahrazení nedostatku kortizolu. Snížená dávka hydrokortizonu může normalizovat růst a postavu dospělých dětí s vrozenou nadledvinovou hyperplázií

Lék: Testolacton

Aromatázové inhibitory fungují inhibicí působení enzymové aromatázy, která přeměňuje androgeny na estrogeny procesem zvaným aromatizace.

Experimentální: Standardní terapie

Děti s vrozenou nadledvinovou hyperplázií (CAH) a kostními věky 2-13 let u chlapců a 2-11 let u dívek dostaly standardní terapii/konvenční léčbu (s hydrokortisonem a fludrokortisonem). Účastníci dostávali hydrokortison přibližně 10-15 mg/m^2/den orálně, nepřesahující 25 mg/m^2/den, a fludrocortison 100-200 mcg/den orálně v závislosti na laboratorním hodnocení. Účastníci, kteří zažili časnou pubertu, dostávali agonistickou terapii GnRH: Depot leuprolid 7,5-15 mg/kg měsíčně intramuskulární nebo deslolin 4 mcg/kg/den (upravený na základě hmotnosti a odezvy) subkutánně.

Lék: Fludrocortison

Mineralokortikoid potřeboval k nahrazení nedostatku aldosteronu. Pacienti budou i nadále dostávat optimální dávku fludrokortizonu

Lék: Hydrokortison

Glukokortikoid potřeboval k nahrazení nedostatku kortizolu. Snížená dávka hydrokortizonu může normalizovat růst a postavu dospělých dětí s vrozenou nadledvinovou hyperplázií

Výška dospělých vzhledem k běžné populaci

Výška dospělých vyjádřená v jednotkách standardní odchylky (SDS) vzhledem k běžné populaci, s dosažením výšky dospělých definovaných jako přírůstkový růst <1,5 cm během 12 měsíců. Výška dospělých SDS byla založena na průzkumu národního zdravotního a výživového průzkumu (Centra pro kontrolu a prevenci nemocí, údaje o národním centru pro statistiku zdraví) ve věku 20 let.

Výška dospělých vzhledem k výšce středního rodiče

Výška dospělých vyjádřená v jednotkách standardního skóre odchylky (SDS) vzhledem k výšce středního rodiče pro obecnou populaci. Výška dospělých je definována jako přírůstkový růst <1,5 cm během 12 měsíců. Výška dospělých SDS byla založena na průzkumu národního zdravotního a výživového průzkumu (Centra pro kontrolu a prevenci nemocí, údaje o národním centru pro statistiku zdraví) ve věku 20 let. Výška středního rodiče byla vypočtena na základě hlášených rodičovských výšek vypočtených jako (výška otce (CM) + výška matky (cm))/ 2 ± 6,5 (cm).

Předpokládaná výška dospělého

Předpokládaná výška dospělých byla vypočtena pomocí kostního věku při základní návštěvě nebo prvnímu dostupnému kostnímu věku pomocí metody Bayley-Pinneau. Předpokládaná výška dospělých byla vypočtena jako jednotky skóre standardní odchylky (SDS) vzhledem k obecné populaci založené na údajích o průzkumu národního zdravotního a výživy (Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC), Národní středisko pro statistiku zdraví) ve věku 20 let. Základní linie byla definována jako čas randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců).

Předpovídaná změna výšky dospělého

Změny v předvídané výšce dospělých z výchozího postupu po pubertální nástup, pubertální nástup na závěrečnou návštěvu a základní linii k závěrečné návštěvě. Skóre standardní odchylky pro dospělé (SDS) bylo založeno na národním průzkumu zdraví a výživy (Centra pro kontrolu a prevenci nemocí, Národní středisko pro statistiku zdraví) ve věku 20 let. Předpokládaná výška dospělého na začátku byla vypočtena pomocí kostního věku při základní návštěvě nebo prvním dostupnému kostnímu věku podle metody Bayley-Pinneau. Základní linie byla definována jako datum randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Počet let kostní věk zůstal nezměněn

Počet prepubertálních a pubertálních let kostní věk zůstal nezměněn. Základní kostní věk byl vypočítán pomocí věku kostního věku při výchozí návštěvě nebo prvního dostupného kostního věku podle metody Bayley-Pinneau. Změna věku kostí z základní linie na pubertální nástup a pubertální nástup na konečnou návštěvu byla měřena v letech. Základní linie byla definována jako datum randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Změna indexu tělesné hmotnosti (BMI)

Změny v indexu tělesné hmotnosti (BMI) byly hodnoceny od výchozí hodnoty po nástup puberty a nástup puberty po konečnou návštěvu. Výpočet BMI byl založen na průměru tří měření ranní výšky pomocí stadiometru a měření hmotnosti podle měřítka pro každé časové body. BMI byla vypočtena jako jednotky skóre standardní odchylky (SDS) vzhledem k obecné populaci založené na údajích o průzkumu národního zdravotního a výživy (Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC), Národní středisko pro statistiku zdraví) ve věku 20 let. Základní linie byla definována jako datum randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla čas na dosažení výšky dospělých, definovaný jako přírůstkový růst <1,5 cm během 12 měsíců.

Index tělesné hmotnosti (BMI)

Index tělesné hmotnosti (BMI) byl vypočten na základě průměrně tří měření ranní výšky pomocí stadiometru a měření hmotnosti měřítkem. BMI byla vypočtena jako jednotky skóre standardní odchylky (SDS) vzhledem k obecné populaci založené na údajích o průzkumu národního zdravotního a výživy (Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC), Národní středisko pro statistiku zdraví) ve věku 20 let. Opatření hodnocená při pubertálním nástupu a při závěrečné návštěvě. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Průměrná roční rychlost růstu

Průměrný roční růst (výška) rychlost, měřená jako změna výšky v průběhu času vzhledem k průměru obyvatelstva a upravena podle věku a pohlaví. Měřeno během studijního období od základní návštěvy na návštěvě pubertálního nástupu (návštěvy přibližně každých 6 měsíců) a od pubertálního nástupu do výšky dospělých. Základní linie byla definována jako datum randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Dávka perorálního hydrokortisonu

Dávka účastníka orálního hydrokortisonu byla upravena o plochu povrchu těla. Dávka byla zaznamenána na základní linii (první návštěva), pubertální nástup a ve výšce dospělých (závěrečná návštěva). Základní linie byla definována jako datum randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Průměrná denní dávka perorálního hydrokortisonu

Průměrná denní dávka perorálního hydrokortisonu upravená pro plochu povrchu těla. Dávka byla měřena vývojovými obdobími a pro rozdíly mezi pohlavími. Dávky zaznamenané při každé návštěvě, přibližně každých 6 měsíců. Průměrná dávka měřená od základní linie po pubertální nástup, od návštěvy pubertálního nástupu do výšky dospělých (závěrečná návštěva) a od výchozí hodnoty po výšku dospělých. Základní linie byla definována jako datum randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Procento návštěv s 17-hydroxyprogesteronem v optimálním rozsahu (<1 200 ng/dl)

Procento návštěv, kde ranní ranní (pre-medikace) měření 17-hydroxyprogesteronu spadala do optimálního rozsahu (<1 200 ng/dl) během studijního období od výchozí hodnoty po pubertální nástup a návštěva poslední návštěvy, přičemž návštěvy se vyskytovaly přibližně každých 6 měsíců. Základní linie byla definována jako datum randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Procento návštěv s Androstenedionem v normálním rozsahu

Procento návštěv, kde ranní ranní (pre-medikace) měření Androstenedione spadala do normálního rozmezí na základě věku a pohlaví specifických rozsahů během studijního období. Měření provedená od výchozího postupu do pubertální návštěvy a od návštěvy pubertálního nástupu do výšky dospělých (závěrečná návštěva), přičemž návštěvy se vyskytují přibližně každých 6 měsíců. Základní linie byla definována jako datum randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Průměrný testosteron

Průměrný testosteron založený na hladinách testosteronu ranního ranního (předlékajícího lékařského) měřeného u účastníků přibližně každých šest měsíců. Průměrný testosteron měřený od výchozího postupu po pubertální nástup a od pubertálního nástupu návštěvy výšky dospělých (závěrečná návštěva) podle sexu. Základní linie byla definována jako datum randomizace. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Počet účastníků s nástupem rané centrální puberty

Počet účastníků s nástupem časné centrální puberty, definovaný jako objemový objem varlat ≥ 4 ml u mužů před věkem 10 let, a koželužní fáze 2 u žen před věkem 9 let.

Průměrný věk v menarche

Průměrný věk v Menarche (roky) pouze u účastníků.

Počet ženských účastníků s normální menstruační cyklicitou při závěrečné návštěvě

Počet ženských účastníků s normální menstruační cyklicitou při závěrečné návštěvě. Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Počet účastníků s inzulínovou rezistencí na základě hodnocení modelu homeostázy rezistence na inzulín (HOMA-IR)> 2,5

Počet účastníků s inzulínovou rezistencí na základě hodnocení modelu homeostázy při závěrečné návštěvě. Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Průměrné (medián) Hodnocení inzulínové rezistence na homeostázi (HOMA-IR)

Hodnocení homeostázy modelu inzulínové rezistence (HOMA-IR), míry inzulínové rezistence, měřené jako inzulín (μU/ml) × glukóza (MMOL/L) /22.5 při konečné návštěvě. Hodnota HOMA-IR ≤ 2,5 je považována za normální. Hodnota Homa-Ri> 2.5 je považována za abnormální. Vyšší hodnota HOMA-IR naznačuje větší inzulínovou rezistenci. Poslední návštěva byla dosažení dospělého, definovaného jako výška s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Počet účastníků mužů s nádory na odpočinek varlat (koláč)

Počet účastníků mužského pohlaví s nádory na odpočinek varlat (koláč), měřené ultrazvukem Scrattal, při návštěvě pubertálního nástupu a závěrečné návštěvy. Pubertální nástup byl definován jako když pacienti vstoupili do puberty (koželužník 2 prsou u žen, velikost varlat ≥ 4 ml u mužů) nebo dokončenou terapií buď inhibitorem aromatázy a/nebo GnRHA (věk 13 let u dívek a 14 let u chlapců). Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Při závěrečné návštěvě minerální hustota předního páteře (BMD)

Přední hustota minerálních kostí zadní páteře (BMD) měřená duální energetickou rentgenovou absorpční skenem (DEXA) při závěrečné návštěvě. Srovnání specifické pro nástroj (ve standardních odchylkách) bylo provedeno s průměrnou maximální kostní hmotou normální populace, tj. Průměrná kostní hmota osob stejného věku a pohlaví jako pacient. Závěrečná návštěva je definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.

Hustota minerálů kostí femorálních krků (BMD) při závěrečné návštěvě

Při konečné návštěvě hustota minerálních kostních krku (BMD) měřená rentgenovou absorpční absorptiometrií s duální energií (DEXA). Srovnání specifické pro nástroj (ve standardních odchylkách) bylo provedeno s průměrnou maximální kostní hmotou normální populace, tj. Průměrná kostní hmota osob stejného věku a pohlaví jako pacient. Závěrečná návštěva byla definována jako dosažení výšky dospělých s přírůstkovým růstem <1,5 cm během 12 měsíců.