Sorafenib tosylát a bevacizumab v léčbě pacientů s pokročilým karcinomem ledvin

Kritéria pro zařazení:

• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI FÁZE I
• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený karcinom ledviny (jasnobuněčný, papilární, chromofobní nebo sarkomatoidní), který nelze vyléčit standardními přístupy; nádor musí být měřitelný kritérii Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST); nefrektomie před zařazením není nutná
• Pacienti možná neměli předchozí léčbu inhibitory mitogenem aktivované proteinkinázové dráhy (MAP) nebo inhibitory VEGF a/nebo jeho receptorové signalizace (VEGFR2)
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl (transfuze povoleny před registrací)
• Počet bílých krvinek >= 3 000/mm^3
• Absolutní počet granulocytů >= 1200/mm^3
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance sérového kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min (žádné léčivo není vylučováno ledvinami)
• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT) =< 2,5 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) = < 1,5 a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT), který není větší než 1,3násobek ULN
• Měrka moči musí ukazovat méně než 1+ bílkovin v moči, jinak bude pacient vyžadovat 24hodinový sběr moči s celkovým obsahem bílkovin = < 1000 mg/24 hodin
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena během účasti na této studii otěhotní, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI FÁZE II
• U pacientů zařazených do fáze II části studie se bude vyžadovat, aby měli převážně jasnobuněčnou variantu renálního karcinomu s méně než 25 % jakékoli jiné histologie (papilární nebo chromofobní nebo onkocytární); musí být histologické potvrzení primární nebo metastatické léze v léčebném centru; pacienti musí být ochotni souhlasit se získáním bloků nádorové tkáně nebo nebarvených preparátů z předchozí biopsie nebo chirurgického zákroku; pacienti, kteří se účastnili fáze I části protokolu, nebudou součástí přírůstku do kohorty fáze II
• U pacientů zařazených do fáze II části studie se bude vyžadovat, aby měli měřitelné diseminované onemocnění, které nelze vyléčit standardní radiační terapií nebo chirurgickým zákrokem.

• Předchozí nefrektomie je nutná s následujícími výjimkami:

  • Primární nádor =< 5cm popř
  • Rozsáhlé jaterní (> 30 % jaterního parenchymu) nebo mnohočetné (> 5) kostní metastázy nebo rozsáhlý extrarenální nádor nebo neresekovatelné lokální/regionální rozšíření nádoru, což činí z nefrektomie klinicky sporný a nerozumný postup
• Ve studii fáze II nebude pacientům povolen více než jeden předchozí režim obsahující vakcínu nebo imunoterapii nebo chemoterapii založenou na cytokinech pro pokročilé onemocnění
• Hgb >= 9,0 g/dl (transfuze povoleny před registrací)
• Počet bílých krvinek >= 3 000/mm^3 (fáze II)
• Absolutní počet granulocytů >= 1200/mm^3 (fáze II)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (fáze II)
• Sérový kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) nebo clearance sérového kreatininu (CrCl) >= 40 ml/min (žádné léčivo není vylučováno ledvinami) (fáze II)
• Celkový bilirubin = < 1,5 x ULN (fáze II)
• AST/ALT =< 2,5 x ULN
• INR =< 1,5
• Měrka moči musí ukazovat méně než 1+ bílkovin v moči, jinak bude pacient vyžadovat 24hodinový sběr moči s celkovým obsahem bílkovin = < 1000 mg/24 hodin (fáze II)
• Žádná předchozí malignita diagnostikovaná během posledních 3 let s výjimkou nemelanomových kožních karcinomů, melanomu in situ, karcinomu in situ děložního čípku, duktálního karcinomu in situ a lobulárního karcinomu in situ; jakákoli předchozí malignita musí mít velmi pravděpodobnou míru vyléčení (75 % nebo vyšší)
• Ženy ve fertilním věku a muži musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence); pokud žena během účasti na této studii otěhotní, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře (fáze II)
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas (fáze II)

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza nebo klinické známky onemocnění centrálního nervového systému (CNS), včetně primárního nádoru mozku (nevylučují se účastníci s meningeomem v anamnéze), záchvaty nekontrolované standardní léčebnou terapií, jakékoli mozkové metastázy nebo mrtvice v anamnéze během předchozích 12 měsíců ; pacienti, kteří měli v anamnéze mozkové metastázy, které byly resekovány, nebo podstoupili radiochirurgii bez progrese po dobu delší než 6 měsíců, jsou způsobilí, pokud je konzultován hlavní řešitel z koordinačního centra a souhlasí
• Pacienti zařazení do studie fáze II nesměli dostat více než jeden režim chemoterapie nebo imunoterapie pro fázi IV onemocnění
• Pacienti nemuseli podstoupit chemoterapii nebo imunoterapii do 4 týdnů od zahájení léčby; pacienti nebudou dostávat režim obsahující monoklonální protilátku do 8 týdnů od zahájení léčby; toxicita z radiace musí být vyřešena a před zařazením musí uplynout minimálně dva týdny
• Pacienti nemuseli mít předchozí antiangiogenní terapii včetně Sunitinibu, VEGF Trap; předchozí Temsirilomus, Everolimus, Bevacizumab a Sorafenib nebudou povoleny; thalidomid nebo interferon (IFN) alfa jsou povoleny buď pro adjuvantní léčbu, nebo pro stadium IV onemocnění
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných produktům z ovariálních buněk čínského křečka, jiným rekombinantním lidským protilátkám nebo sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako Sorafenib
• Krvácející diatéza nebo koagulopatie v anamnéze
• Stav, který zhoršuje pacientovu schopnost polykat pilulky, způsobí, že pacient nebude způsobilý
• Žádný velký chirurgický zákrok, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění během 28 dnů před zahájením léčby ve studii
• Předvídání potřeby velkého chirurgického zákroku v průběhu studie
• Současné nebo nedávné užívání (do 7 dnů od zahájení studie léčiv) plné dávky antikoagulancií (kromě případů, kdy je to nutné k udržení průchodnosti již existujících trvale zavedených IV katétrů nebo k profylaxi hluboké žilní trombózy [DVT], u subjektů užívajících warfarin, INR by měla být =< 1,5) nebo trombolytické činidlo
• Pacienti s nekontrolovanou hypertenzí; krevní tlak musí být v době zařazení do stabilního antihypertenzního režimu =< 150/90 mmHg

• Pacienti s klinicky významným kardiovaskulárním onemocněním během 1 roku před vstupem do studie

  • Nekontrolovaná hypertenze
  • Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 6 měsíců před registrací
  • Newyorská srdeční asociace stupně II nebo vyšší městnavé srdeční selhání, závažná srdeční arytmie vyžadující léčbu (nevylučují se účastníci s kontrolovanými síňovými arytmiemi), nestabilní angina pectoris
  • Onemocnění periferních cév stupně II nebo vyšší
• Vážná nehojící se rána, vřed nebo zlomenina kosti
• Významná proteinurie (> 1000 mg proteinu/24 hodin) na začátku; jedinci, u kterých bylo zjištěno, že mají proteinurii >= 1+ na měrce, by měli podstoupit 24hodinový sběr moči, která by měla obsahovat < 1000 mg bílkovin/24 hodin, aby se mohla účastnit studie
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekce vyžadující rodičovská antibiotika, nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Pacienti užívající antiepileptika indukující enzym cytochrom P450 (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin a třezalka) budou vyloučeni.
• Ze studie jsou vyloučeny těhotné a kojící ženy; kojení by mělo být během léčby přerušeno
• Pacienti pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV), kteří dostávají kombinovanou antiretrovirovou terapii, jsou ze studie vyloučeni