Tosylan sorafenibu i bewacyzumab w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki

Kryteria przyjęcia:

• KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DO I ETAPU
• Pacjenci muszą mieć histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie raka nerkowokomórkowego (jasnokomórkowego, brodawkowatego, chromofobowego lub sarkomatoidalnego), którego nie można wyleczyć standardowymi metodami; guz musi być mierzalny według kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST); nefrektomia przed rejestracją nie jest wymagana
• Pacjenci mogli nie być wcześniej leczeni inhibitorami szlaku kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAP) lub inhibitorami VEGF i (lub) sygnalizacji jego receptora (VEGFR2)
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Oczekiwana długość życia powyżej 3 miesięcy
• Hemoglobina (Hgb) >= 9,0 gm/dl (transfuzje dozwolone przed włączeniem)
• Liczba białych krwinek >= 3000/mm^3
• Bezwzględna liczba granulocytów >= 1200/mm^3
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny w surowicy (CrCl) >= 40 ml/min (żaden lek nie jest usuwany przez nerki)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT) =< 2,5 x GGN
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) =< 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) nie większy niż 1,3-krotność GGN
• Pasek do badania moczu musi wykazywać mniej niż 1+ białka w moczu lub pacjent będzie wymagał 24-godzinnej zbiórki moczu z białkiem całkowitym =< 1000 mg/24 godz.
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego
• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DO ETAPU II
• Pacjenci włączeni do części II fazy badania będą musieli mieć przeważnie jasnokomórkowy wariant raka nerkowokomórkowego z mniej niż 25% jakiejkolwiek innej histologii (brodawkowatej, chromofobowej lub onkocytarnej); musi istnieć potwierdzenie histologiczne poprzez leczenie centrum zmiany pierwotnej lub przerzutowej; pacjenci muszą wyrazić zgodę na uzyskanie bloków tkanki guza lub niebarwionych preparatów z wcześniejszej biopsji lub operacji; pacjenci, którzy uczestniczyli w fazie I części protokołu, nie będą zaliczani do kohorty fazy II
• Pacjenci włączeni do fazy II badania będą musieli mieć mierzalną rozsianą chorobę, której nie można wyleczyć za pomocą standardowej radioterapii lub zabiegu chirurgicznego

• Wymagana jest wcześniejsza nefrektomia z następującymi wyjątkami:

  • Guz pierwotny =< 5cm lub
  • Rozległa wątroba (> 30% miąższu wątroby) lub mnogie (> 5) przerzuty do kości lub rozległy guz pozanerkowy lub nieoperacyjny miejscowy/regionalny naciek guza, co powoduje, że nefrektomia jest procedurą wątpliwą klinicznie i nieuzasadnioną
• W badaniu fazy II pacjenci będą mogli otrzymać nie więcej niż jeden wcześniejszy schemat obejmujący immunoterapię lub chemioterapię opartą na szczepionce lub cytokinie w przypadku zaawansowanej choroby
• Hgb >= 9,0 gm/dl (transfuzje dozwolone przed włączeniem)
• Liczba białych krwinek >= 3000/mm^3 (faza II)
• Bezwzględna liczba granulocytów >= 1200/mm^3 (faza II)
• Liczba płytek krwi >= 100 000/mm^3 (faza II)
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub klirens kreatyniny w surowicy (CrCl) >= 40 ml/min (żaden lek nie jest usuwany przez nerki) (faza II)
• Bilirubina całkowita =< 1,5 x GGN (faza II)
• AspAT/AlAT =< 2,5 x GGN
• INR =< 1,5
• Pasek do badania moczu musi wykazywać mniej niż 1+ białka w moczu, w przeciwnym razie pacjent będzie wymagał 24-godzinnej zbiórki moczu z białkiem całkowitym =< 1000 mg/24 godziny (faza II)
• Brak wcześniejszego rozpoznania nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem nieczerniakowych raków skóry, czerniaka in situ, raka in situ szyjki macicy, raka przewodowego in situ i raka zrazikowego in situ; jakikolwiek wcześniejszy nowotwór złośliwy musi mieć bardzo prawdopodobny wskaźnik wyleczeń (75% lub więcej)
• Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub mechanicznej metody antykoncepcji; abstynencja) przed przystąpieniem do badania i przez cały czas trwania badania; jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas udziału w tym badaniu, powinna niezwłocznie poinformować o tym lekarza prowadzącego (faza II)
• Zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody (faza II)

Kryteria wyłączenia:

• Historia lub objawy kliniczne choroby ośrodkowego układu nerwowego (OUN), w tym pierwotnego guza mózgu (uczestnicy z oponiakiem w wywiadzie nie są wykluczeni), napady padaczkowe niekontrolowane standardową terapią medyczną, jakiekolwiek przerzuty do mózgu lub udar mózgu w ciągu ostatnich 12 miesięcy ; pacjenci z przerzutami do mózgu w wywiadzie lub poddani radiochirurgii bez progresji przez ponad 6 miesięcy kwalifikują się, jeśli główny badacz z ośrodka koordynującego jest konsultowany i zgadza się
• Pacjenci włączeni do badania fazy II mogli otrzymać nie więcej niż jeden schemat chemioterapii lub immunoterapii w przypadku choroby w stadium IV
• Pacjenci mogli nie otrzymać chemioterapii lub immunoterapii w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia; pacjenci nie otrzymają schematu zawierającego przeciwciało monoklonalne w ciągu 8 tygodni od rozpoczęcia leczenia; toksyczność związana z promieniowaniem musi ustąpić, a przed włączeniem muszą upłynąć co najmniej dwa tygodnie
• Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniejszej terapii antyangiogennej, w tym sunitynibu, pułapki VEGF; wcześniejsze Temsirilomus, Everolimus, Bevacizumab i Sorafenib nie będą dozwolone; talidomid lub interferon (IFN) alfa są dozwolone w leczeniu uzupełniającym lub w IV stadium choroby
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych produktom z komórek jajnika chomika chińskiego, innym rekombinowanym ludzkim przeciwciałom lub związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do sorafenibu
• Historia skazy krwotocznej lub koagulopatii
• Stan, który upośledza zdolność pacjenta do połykania tabletek, spowoduje, że pacjent nie będzie się kwalifikował
• Brak poważnego zabiegu chirurgicznego, otwartej biopsji lub znacznego urazu w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem terapii w badaniu
• Przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnej operacji w trakcie badania
• Obecne lub niedawne stosowanie (w ciągu 7 dni od rozpoczęcia przyjmowania badanych leków) pełnej dawki leków przeciwzakrzepowych (z wyjątkiem sytuacji, gdy jest to konieczne do utrzymania drożności istniejących, założonych na stałe cewników dożylnych lub profilaktyki zakrzepicy żył głębokich [DVT], u pacjentów otrzymujących warfarynę, INR powinna wynosić =< 1,5) lub środek trombolityczny
• Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym; ciśnienie krwi musi wynosić =< 150/90 mmHg w momencie włączenia do stabilnego schematu leczenia hipotensyjnego

• Pacjenci z klinicznie istotną chorobą układu krążenia w ciągu 1 roku przed włączeniem do badania

  • Niekontrolowane nadciśnienie
  • Zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna < 6 miesięcy przed rejestracją
  • Zastoinowa niewydolność serca stopnia II lub wyższego według stowarzyszenia New York Heart Association, poważne zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia (nie wyklucza się uczestników z kontrolowanymi zaburzeniami rytmu przedsionków), niestabilna dusznica bolesna
  • Choroba naczyń obwodowych stopnia II lub wyższego
• Poważna, niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
• Znaczący białkomocz (> 1000 mg białka/24 godziny) na początku badania; osoby, u których stwierdzono białkomocz >= 1+ w teście paskowym, powinny zostać poddane całodobowej zbiórce moczu, która powinna zawierać < 1000 mg białka/24 godziny, aby zostały dopuszczone do udziału w badaniu
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja wymagająca rodzicielskich antybiotyków lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania
• Pacjenci przyjmujący leki przeciwpadaczkowe indukujące enzymy cytochromu P450 zostaną wykluczeni (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ryfampicyna i ziele dziurawca)
• Z badania wyłączone są kobiety w ciąży i karmiące; karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia
• Pacjenci zarażeni ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) otrzymujący skojarzoną terapię przeciwretrowirusową są wykluczeni z badania