Sorafenib Tosylate og Bevacizumab til behandling af patienter med avanceret nyrekræft

Inklusionskriterier:

• FASE I BERETNINGSKRITERIER
• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftelse af nyrecellekarcinom (clearcelle, papillær, kromofobe eller sarcomatoid), der ikke kan helbredes ved standardmetoder; tumor skal kunne måles ved responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) kriterier; nefrektomi før tilmelding er ikke påkrævet
• Patienter har muligvis ikke tidligere haft behandling med hæmmere af mitogenaktiveret protein (MAP) kinasevej eller hæmmere af VEGF og/eller dets receptorsignalering (VEGFR2)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Forventet levetid på mere end 3 måneder
• Hæmoglobin (Hgb) >= 9,0 gm/dl (transfusioner tilladt før tilmelding)
• Hvidt blodtal >= 3.000/mm^3
• Absolut granulocyttal >= 1.200/mm^3
• Blodpladeantal >= 100.000/mm^3
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller serumkreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (ingen af ​​stofferne udskilles af nyrerne)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT) =< 2,5 x ULN
• International normalized ratio (INR) =< 1,5 og aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT), der ikke er større end 1,3 gange ULN
• Urin Dipstick skal vise mindre end 1+ protein i urinen, ellers vil patienten kræve 24 timers urinopsamling med totalt protein =< 1000 mg/24 timer
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; Hvis en kvinde bliver gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• FASE II BETJENINGSKRITERIER
• Patienter, der er inkluderet i fase II-delen af ​​undersøgelsen, skal have en overvejende klar cellevariant af nyrecellecarcinom med mindre end 25 % af enhver anden histologi (papillær eller kromofobe eller onkocytisk); der skal være histologisk bekræftelse ved behandlingscenter af enten primær eller metastatisk læsion; patienter skal være villige til at give samtykke til at få tumorvævsblokke eller ufarvede objektglas fra tidligere biopsi eller operation; Patienter, der deltog i fase I-delen af ​​protokollen, vil ikke være en del af optjeningen til fase II-kohorten
• Patienter, der er tilmeldt fase II-delen af ​​undersøgelsen, skal have målbar spredt sygdom, der ikke kan helbredes ved standard strålebehandling eller kirurgi

• Tidligere nefrektomi er påkrævet med følgende undtagelser:

  • Primær tumor =< 5cm eller
  • Omfattende lever (> 30 % af leverparenkymale) eller multiple (> 5) knoglemetastaser, eller omfattende ekstrarenal tumor eller uoperabel lokal/regional tumorudvidelse, hvilket gør nefrektomi til en klinisk tvivlsom og urimelig procedure
• Til fase II-studiet vil patienter ikke have mere end ét tidligere regime, der indeholder en vaccine eller cytokinbaseret immunterapi eller kemoterapi til fremskreden sygdom.
• Hgb >= 9,0 gm/dl (transfusioner tilladt før tilmelding)
• Hvidt blodtal >= 3.000/mm^3 (fase II)
• Absolut granulocyttal >= 1.200/mm^3 (fase II)
• Blodpladeantal >= 100.000/mm^3 (fase II)
• Serumkreatinin =< 1,5 x øvre grænse for normal (ULN) eller serumkreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (ingen af ​​stofferne udskilles af nyrerne) (fase II)
• Total bilirubin =< 1,5 x ULN (fase II)
• AST/ALT =< 2,5 x ULN
• INR =< 1,5
• Urin Dipstick skal vise mindre end 1+ protein i urinen, ellers vil patienten kræve 24 timers urinopsamling med totalt protein =< 1000 mg/24 timer (fase II)
• Ingen tidligere malignitet diagnosticeret inden for de seneste 3 år med undtagelse af non-melanom hudcancer, melanom in situ, carcinom in situ i cervix, ductal carcinoma in situ og lobulært carcinom in situ; enhver tidligere malignitet skal have en meget sandsynlig helbredelsesrate (75 % eller mere)
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel præventionsmetode eller barrieremetode til prævention; afholdenhed) før studiestart og under undersøgelsens deltagelse; Hvis en kvinde bliver gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge (fase II)
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument (fase II)

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese eller kliniske tegn på sygdom i centralnervesystemet (CNS), inklusive primær hjernetumor (deltagere med en historie med meningeom er ikke udelukket), anfald, der ikke er kontrolleret med standard medicinsk behandling, enhver hjernemetastaser eller anamnese med slagtilfælde inden for de foregående 12 måneder ; patienter, der har haft hjernemetastaser i anamnesen, som er blevet resekeret eller har gennemgået strålekirurgi uden progression i mere end 6 måneder, er berettigede, hvis den primære efterforsker fra det koordinerende center konsulteres og er enig
• Patienter, der deltog i fase II-studiet, må ikke have modtaget mere end én kemoterapi- eller immunterapiregime for trin IV-sygdom
• Patienter har muligvis ikke modtaget kemoterapi eller immunterapi inden for 4 uger efter påbegyndelse af behandlingen; patienter vil ikke have modtaget et regime, der indeholder et monoklonalt antistof inden for 8 uger efter påbegyndelse af behandlingen; toksiciteter fra stråling skal være forsvundet, og der skal gå mindst to uger før tilmelding
• Patienter har muligvis ikke tidligere haft anti-angiogen behandling, herunder Sunitinib, VEGF Trap; tidligere Temsirilomus, Everolimus, Bevacizumab og Sorafenib vil ikke være tilladt; thalidomid eller interferon (IFN) alfa er tilladt enten til adjuverende behandling eller stadium IV sygdom
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives kinesisk hamster-ovariecelleprodukter, andre rekombinante humane antistoffer eller forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som Sorafenib
• Anamnese med blødende diatese eller koagulopati
• En tilstand, der forringer patientens evne til at sluge piller, vil gøre patienten uegnet
• Ingen større kirurgiske indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade inden for 28 dage før påbegyndelse af behandling på forsøg
• Forventning af behovet for større operation i løbet af undersøgelsen
• Aktuel eller nylig brug (inden for 7 dage efter påbegyndelse af undersøgelseslægemidlerne) af fuld dosis antikoagulantia (undtagen hvis det er nødvendigt for at opretholde åbenhed for eksisterende, permanent indlagte IV-katetre eller til dyb venetrombose [DVT] profylakse, for forsøgspersoner, der får warfarin, INR bør være =< 1,5) eller trombolytisk middel
• Patienter med ukontrolleret hypertension; blodtrykket skal være =< 150/90 mmHg på tidspunktet for indskrivning på et stabilt antihypertensivt regime

• Patienter med klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom inden for 1 år før studiestart

  • Ukontrolleret hypertension
  • Myokardieinfarkt eller ustabil angina < 6 måneder før registrering
  • New York hjerteforening grad II eller større kongestiv hjertesvigt, alvorlig hjertearytmi, der kræver medicin (deltagere med kontrollerede atrielle arytmier er ikke udelukket), ustabil angina pectoris
  • Grad II eller større perifer vaskulær sygdom
• Alvorligt, ikke-helende sår, mavesår eller knoglebrud
• Signifikant proteinuri (> 1000 mg protein/24 timer) ved baseline; forsøgspersoner, der opdages at have >= 1+ proteinuri på oliepinden, skal gennemgå en 24-timers urinopsamling, som bør indeholde < 1000 mg protein/24 timer for at få lov til at deltage i undersøgelsen
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, der kræver forældrenes antibiotika, eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
• Patienter, der tager cytokrom P450 enzym-inducerende antiepileptika vil blive udelukket (phenytoin, carbamazepin, phenobarbital, rifampin og perikon)
• Gravide og ammende kvinder er udelukket fra undersøgelsen; amning bør afbrydes, mens du er i behandling
• Human immundefekt virus (HIV)-positive patienter, der modtager antiretroviral kombinationsbehandling, er udelukket fra undersøgelsen