Sorafenib Tosylate e Bevacizumab nel trattamento di pazienti con carcinoma renale avanzato

Criterio di inclusione:

• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ DELLA FASE I
• I pazienti devono avere conferma istologica o citologica di carcinoma a cellule renali (a cellule chiare, papillare, cromofobo o sarcomatoide) non curabile con approcci standard; il tumore deve essere misurabile secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors); non è richiesta la nefrectomia prima dell'arruolamento
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza una terapia con inibitori della via della chinasi della proteina attivata dal mitogeno (MAP) o inibitori del VEGF e/o della sua segnalazione del recettore (VEGFR2)
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Emoglobina (Hgb) >= 9,0 gm/dl (trasfusioni consentite prima dell'arruolamento)
• Conta dei globuli bianchi >= 3.000/mm^3
• Conta assoluta dei granulociti >= 1.200/mm^3
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina sierica (CrCl) >= 40 ml/min (nessuno dei due farmaci viene eliminato dal rene)
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST)/alanina aminotransferasi (ALT) =< 2,5 x ULN
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) =< 1,5 e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) non superiore a 1,3 volte l'ULN
• Il dipstick urinario deve mostrare meno di 1+ proteine ​​nelle urine o il paziente richiederà la raccolta delle urine delle 24 ore con proteine ​​totali =< 1000 mg/24 ore
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ DELLA FASE II
• I pazienti arruolati nella parte di fase II dello studio dovranno avere una variante prevalentemente a cellule chiare del carcinoma a cellule renali con meno del 25% di qualsiasi altra istologia (papillare o cromofoba o oncocitica); ci deve essere conferma istologica trattando il centro della lesione primaria o metastatica; i pazienti devono essere disposti ad acconsentire all'ottenimento di blocchi di tessuto tumorale o vetrini non colorati da precedenti biopsie o interventi chirurgici; i pazienti che hanno partecipato alla fase I parte del protocollo non faranno parte dell'arruolamento nella coorte di fase II
• Ai pazienti arruolati nella parte di fase II dello studio sarà richiesto di avere una malattia disseminata misurabile che non sia curabile con radioterapia o chirurgia standard

• È necessaria una precedente nefrectomia con le seguenti eccezioni:

  • Tumore primario =< 5 cm o
  • Estese metastasi ossee epatiche (> 30% del parenchima epatico) o multiple (> 5), o esteso tumore extrarenale o estensione tumorale locale/regionale non resecabile che rende la nefrectomia una procedura clinicamente discutibile e irragionevole
• Per lo studio di fase II, ai pazienti non sarà consentito più di un regime precedente contenente un vaccino o immunoterapia o chemioterapia a base di citochine per malattia avanzata
• Hgb >= 9.0gm/dl (trasfusioni consentite prima dell'arruolamento)
• Conta dei globuli bianchi >= 3.000/mm^3 (fase II)
• Conta assoluta dei granulociti >= 1.200/mm^3 (fase II)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (fase II)
• Creatinina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina sierica (CrCl) >= 40 ml/min (nessuno dei due farmaci viene eliminato dal rene) (fase II)
• Bilirubina totale =< 1,5 x ULN (fase II)
• AST/ALT = < 2,5 x ULN
• INR =< 1,5
• Il dipstick urinario deve mostrare meno di 1+ proteine ​​nelle urine o il paziente richiederà la raccolta delle urine delle 24 ore con proteine ​​totali =< 1000 mg/24 ore (fase II)
• Nessun precedente tumore maligno diagnosticato negli ultimi 3 anni ad eccezione di tumori cutanei non melanoma, melanoma in situ, carcinoma in situ della cervice, carcinoma duttale in situ e carcinoma lobulare in situ; qualsiasi precedente tumore maligno deve avere un tasso di guarigione molto probabile (75% o superiore)
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo di controllo delle nascite ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante (fase II)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto (fase II)

Criteri di esclusione:

• Storia o evidenza clinica di malattia del sistema nervoso centrale (SNC), incluso tumore cerebrale primario (i partecipanti con una storia di meningioma non sono esclusi), convulsioni non controllate con la terapia medica standard, qualsiasi metastasi cerebrale o storia di ictus nei 12 mesi precedenti ; i pazienti che hanno avuto una storia di metastasi cerebrali che sono state resecate o che hanno subito un intervento di radiochirurgia senza progressione per più di 6 mesi sono ammissibili se il Principal Investigator del centro di coordinamento viene consultato e concorda
• I pazienti inseriti nello studio di fase II potrebbero non aver ricevuto più di un regime di chemioterapia o immunoterapia per la malattia in stadio IV
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto chemioterapia o immunoterapia entro 4 settimane dall'inizio del trattamento; i pazienti non avranno ricevuto un regime contenente un anticorpo monoclonale entro 8 settimane dall'inizio del trattamento; le tossicità da radiazioni devono essersi risolte e devono trascorrere almeno due settimane prima dell'arruolamento
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto una precedente terapia anti-angiogenica comprendente Sunitinib, VEGF Trap; precedenti Temsirilomus, Everolimus, Bevacizumab e Sorafenib non saranno consentiti; talidomide o interferone (IFN) alfa sono consentiti sia per la terapia adiuvante che per la malattia in stadio IV
• Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a prodotti di cellule ovariche di criceto cinese, altri anticorpi umani ricombinanti o composti di composizione chimica o biologica simile a Sorafenib
• Storia di diatesi emorragica o coagulopatia
• Una condizione che compromette la capacità del paziente di deglutire le pillole renderà il paziente non idoneo
• Nessuna procedura chirurgica importante, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'inizio della terapia in prova
• Anticipazione della necessità di interventi chirurgici importanti durante il corso dello studio
• Uso attuale o recente (entro 7 giorni dall'inizio dei farmaci in studio) di anticoagulanti a dose piena (ad eccezione di quanto richiesto per mantenere la pervietà di cateteri IV permanenti preesistenti o per la profilassi della trombosi venosa profonda [TVP], per i soggetti che ricevono warfarin, INR dovrebbe essere =< 1,5) o agente trombolitico
• Pazienti con ipertensione incontrollata; la pressione arteriosa deve essere =<150/90 mmHg al momento dell'arruolamento in un regime antipertensivo stabile

• Pazienti con malattia cardiovascolare clinicamente significativa entro 1 anno prima dell'ingresso nello studio

  • Ipertensione incontrollata
  • Infarto del miocardio o angina instabile <6 mesi prima della registrazione
  • Insufficienza cardiaca congestizia di grado II o superiore della New York Heart Association, grave aritmia cardiaca che richiede farmaci (non sono esclusi i partecipanti con aritmie atriali controllate), angina pectoris instabile
  • Malattia vascolare periferica di grado II o superiore
• Ferita grave, non cicatrizzante, ulcera o frattura ossea
• Proteinuria significativa (> 1000 mg di proteine/24 ore) al basale; i soggetti che hanno scoperto di avere >= 1+ proteinuria sul dipstick devono sottoporsi a una raccolta delle urine delle 24 ore, che deve contenere < 1000 mg di proteine/24 ore per poter partecipare allo studio
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive che richiedono antibiotici dei genitori o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Saranno esclusi i pazienti che assumono farmaci antiepilettici induttori dell'enzima citocromo P450 (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, rifampicina e erba di San Giovanni)
• Le donne in gravidanza e in allattamento sono escluse dallo studio; l'allattamento al seno deve essere interrotto durante la terapia
• I pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione sono esclusi dallo studio