Sorafenibtosylat och Bevacizumab vid behandling av patienter med avancerad njurcancer

Inklusionskriterier:

• FAS I BEHÖRIGHETSKRITERIER
• Patienterna måste ha histologisk eller cytologisk bekräftelse på njurcellscancer (klarcells-, papillär-, kromofober eller sarkomatoid) som inte kan botas med standardmetoder; tumören måste kunna mätas med kriterier för svarsutvärdering i solida tumörer (RECIST); nefrektomi före inskrivning krävs inte
• Patienter kanske inte har haft tidigare behandling med hämmare av det mitogenaktiverade proteinet (MAP) kinasvägen eller hämmare av VEGF och/eller dess receptorsignalering (VEGFR2)
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Förväntad livslängd på mer än 3 månader
• Hemoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl (transfusioner tillåtna före registrering)
• Vitt blodvärde >= 3 000/mm^3
• Absolut granulocytantal >= 1 200/mm^3
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller serumkreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (inget av läkemedlen elimineras av njurarna)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT) =< 2,5 x ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) =< 1,5 och aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) som inte är större än 1,3 gånger ULN
• Urinstickan måste visa mindre än 1+ protein i urinen, annars kommer patienten att behöva 24 timmars urinuppsamling med totalt protein =< 1000 mg/24 timmar
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; Om en kvinna skulle bli gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• FAS II BEHÖRIGHETSKRITERIER
• Patienter som ingår i fas II-delen av studien kommer att behöva ha en övervägande klar cellvariant av njurcellscancer med mindre än 25 % av någon annan histologi (papillär eller kromofober eller onkocytisk); det måste finnas histologisk bekräftelse genom behandlingscentrum för antingen primär eller metastatisk lesion; patienter måste vara villiga att samtycka till att erhålla tumörvävnadsblock eller ofärgade objektglas från tidigare biopsi eller operation; patienter som deltog i Fas I-delen av protokollet kommer inte att ingå i tillkomsten till Fas II-kohorten
• Patienter som är inskrivna i fas II-delen av studien kommer att behöva ha en mätbar spridd sjukdom som inte kan botas med standardstrålbehandling eller kirurgi

• Tidigare nefrektomi krävs med följande undantag:

  • Primärtumör =< 5cm eller
  • Omfattande lever (> 30 % av leverparenkymala) eller multipla (> 5) benmetastaser, eller omfattande extrarenal tumör eller ooperbar lokal/regional tumörförlängning vilket gör nefrektomi till en kliniskt tveksam och orimlig procedur
• För fas II-studien kommer patienter att tillåtas högst en tidigare regim som innehåller ett vaccin eller cytokinbaserad immunterapi eller kemoterapi för avancerad sjukdom
• Hgb >= 9,0 gm/dl (transfusioner tillåtna före registrering)
• Vitt blodvärde >= 3 000/mm^3 (fas II)
• Absolut granulocytantal >= 1 200/mm^3 (fas II)
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (fas II)
• Serumkreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN) eller serumkreatininclearance (CrCl) >= 40 ml/min (inget av läkemedlen elimineras av njurarna) (fas II)
• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (fas II)
• AST/ALT =< 2,5 x ULN
• INR =< 1,5
• Urinstickan måste visa mindre än 1+ protein i urinen, annars kommer patienten att behöva 24 timmars urinsamling med totalt protein =< 1000 mg/24 timmar (fas II)
• Ingen tidigare malignitet diagnostiserats under de senaste 3 åren med undantag för icke-melanom hudcancer, melanom in situ, karcinom in situ i livmoderhalsen, duktalt karcinom in situ och lobulärt karcinom in situ; alla tidigare maligniteter måste ha en mycket sannolik botningsfrekvens (75 % eller mer)
• Kvinnor i fertil ålder och män måste gå med på att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) innan studiestart och under hela studiedeltagandet; om en kvinna skulle bli gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare (fas II)
• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke (fas II)

Exklusions kriterier:

• Historik eller kliniska bevis på sjukdom i centrala nervsystemet (CNS), inklusive primär hjärntumör (deltagare med en historia av meningiom är inte uteslutna), anfall som inte kontrolleras med standardmedicinsk behandling, eventuella hjärnmetastaser eller stroke inom de senaste 12 månaderna ; patienter som har haft hjärnmetastaser i anamnesen som har resekerats eller har genomgått strålkirurgi utan progress i mer än 6 månader är berättigade om huvudutredaren från det koordinerande centret rådfrågas och samtycker
• Patienter som ingick i fas II-studien får inte ha fått mer än en kemoterapi- eller immunterapiregim för sjukdom i steg IV
• Patienter kanske inte har fått kemoterapi eller immunterapi inom 4 veckor efter att behandlingen påbörjats; patienter kommer inte att ha fått en regim som innehåller en monoklonal antikropp inom 8 veckor efter att behandlingen påbörjats; toxicitet från strålning måste ha försvunnit och det måste gå minst två veckor innan inskrivningen
• Patienter kanske inte har haft tidigare anti-angiogen behandling inklusive Sunitinib, VEGF Trap; tidigare Temsirilomus, Everolimus, Bevacizumab och Sorafenib kommer inte att tillåtas; talidomid eller interferon (IFN) alfa är tillåtna antingen för adjuvant terapi eller stadium IV sjukdom
• Historik av allergiska reaktioner tillskrivna äggstocksprodukter från kinesisk hamster, andra rekombinanta humana antikroppar eller föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som Sorafenib
• Historik av blödande diates eller koagulopati
• Ett tillstånd som försämrar patientens förmåga att svälja piller kommer att göra patienten olämplig
• Inget större kirurgiskt ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada inom 28 dagar före påbörjad behandling på prov
• Förväntning om behovet av större operation under studiens gång
• Pågående eller nyligen användande (inom 7 dagar efter start av studieläkemedlen) av full dos av antikoagulantia (förutom när det krävs för att bibehålla öppenhet hos befintliga, permanenta IV-katetrar eller för djup ventrombos [DVT] profylax, för försökspersoner som får warfarin, INR bör vara =< 1,5) eller trombolytiskt medel
• Patienter med okontrollerad hypertoni; blodtrycket måste vara =< 150/90 mmHg vid tidpunkten för inskrivning på en stabil antihypertensiv regim

• Patienter med kliniskt signifikant kardiovaskulär sjukdom inom 1 år före studiestart

  • Okontrollerad hypertoni
  • Hjärtinfarkt eller instabil angina < 6 månader före registrering
  • New York heart Association grad II eller högre kongestiv hjärtsvikt, allvarlig hjärtarytmi som kräver medicinering (deltagare med kontrollerade förmaksarytmier är inte uteslutna), instabil angina pectoris
  • Grad II eller högre perifer kärlsjukdom
• Allvarliga, icke-läkande sår, sår eller benfraktur
• Signifikant proteinuri (> 1000 mg protein/24 timmar) vid baslinjen; försökspersoner som upptäckts ha >= 1+ proteinuri på oljestickan bör genomgå en 24-timmars urininsamling, som bör innehålla < 1000 mg protein/24 timmar för att få delta i studien
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion som kräver föräldrarnas antibiotika, eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Patienter som tar cytokrom P450 enzyminducerande antiepileptika kommer att uteslutas (fenytoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampin och johannesört)
• Gravida och ammande kvinnor är exkluderade från studien; amning ska avbrytas medan du får behandling
• Humant immunbristvirus (HIV)-positiva patienter som får antiretroviral kombinationsterapi exkluderas från studien