Sorafenib Tosylat und Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs

Einschlusskriterien:

• PHASE I ZULASSUNGSKRITERIEN
• Die Patienten müssen eine histologische oder zytologische Bestätigung eines Nierenzellkarzinoms (klarzellig, papillär, chromophob oder sarkomatoid) haben, das durch Standardansätze nicht heilbar ist; der Tumor muss nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST) messbar sein; Eine Nephrektomie vor der Einschreibung ist nicht erforderlich
• Die Patienten hatten möglicherweise keine vorherige Therapie mit Inhibitoren des Mitogen-aktivierten Protein (MAP)-Kinase-Signalwegs oder Inhibitoren von VEGF und/oder seiner Rezeptorsignalisierung (VEGFR2).
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
• Hämoglobin (Hgb) >= 9,0 g/dl (Transfusionen vor der Einschreibung erlaubt)
• Weißes Blutbild >= 3.000/mm^3
• Absolute Granulozytenzahl >= 1.200/mm^3
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min (keine Medikamente werden über die Niere ausgeschieden)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST)/Alaninaminotransferase (ALT) = < 2,5 x ULN
• International Normalized Ratio (INR) = < 1,5 und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT), die nicht größer als das 1,3-fache der ULN ist
• Der Urinteststreifen muss weniger als 1+ Protein im Urin zeigen oder der Patient benötigt eine 24-Stunden-Urinsammlung mit Gesamtprotein = < 1000 mg/24 Stunden
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• PHASE II ZULASSUNGSKRITERIEN
• Patienten, die in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen werden, müssen eine überwiegend klarzellige Variante des Nierenzellkarzinoms mit weniger als 25 % einer anderen Histologie (papillär oder chromophob oder onkozytär) haben; es muss eine histologische Bestätigung vorliegen, indem das Zentrum entweder der primären oder der metastatischen Läsion behandelt wird; Patienten müssen bereit sein, der Entnahme von Tumorgewebeblöcken oder ungefärbten Objektträgern aus einer früheren Biopsie oder Operation zuzustimmen; Patienten, die am Phase-I-Teil des Protokolls teilgenommen haben, werden nicht in die Phase-II-Kohorte aufgenommen
• Patienten, die in den Phase-II-Teil der Studie aufgenommen werden, müssen eine messbare disseminierte Krankheit haben, die nicht durch Standard-Strahlentherapie oder Operation heilbar ist

• Eine vorherige Nephrektomie ist mit folgenden Ausnahmen erforderlich:

  • Primärtumor =< 5 cm oder
  • Ausgedehnte Leber (> 30 % des Leberparenchyms) oder multiple (> 5) Knochenmetastasen oder ausgedehnter extrarenaler Tumor oder nicht resezierbare lokale/regionale Tumorausdehnung, was die Nephrektomie zu einem klinisch fragwürdigen und unvernünftigen Verfahren macht
• Für die Phase-II-Studie wird den Patienten nicht mehr als eine vorangegangene Behandlung mit einer impfstoff- oder zytokinbasierten Immuntherapie oder Chemotherapie für fortgeschrittene Erkrankungen erlaubt
• Hgb >= 9,0 g/dl (Transfusionen vor der Einschreibung erlaubt)
• Weißes Blutbild >= 3.000/mm^3 (Phase II)
• Absolute Granulozytenzahl >= 1.200/mm^3 (Phase II)
• Thrombozytenzahl >= 100.000/mm^3 (Phase II)
• Serum-Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Serum-Kreatinin-Clearance (CrCl) >= 40 ml/min (keine Medikamente werden über die Niere ausgeschieden) (Phase II)
• Gesamtbilirubin = < 1,5 x ULN (Phase II)
• AST/ALT =< 2,5 x ULN
• INR =< 1,5
• Der Urinteststreifen muss weniger als 1+ Protein im Urin zeigen oder der Patient benötigt eine 24-Stunden-Urinsammlung mit Gesamtprotein = < 1000 mg/24 Stunden (Phase II)
• Keine frühere bösartige Erkrankung innerhalb der letzten 3 Jahre diagnostiziert, mit Ausnahme von Nicht-Melanom-Hautkrebs, Melanom in situ, Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, duktalem Carcinoma in situ und lobulärem Carcinoma in situ; Jede frühere bösartige Erkrankung muss eine sehr wahrscheinliche Heilungsrate haben (75 % oder mehr)
• Frauen im gebärfähigen Alter und Männer müssen sich vor Studieneintritt und für die Dauer der Studienteilnahme verpflichten, eine adäquate Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) anzuwenden; sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren (Phase II)
• Verständnisfähigkeit und Bereitschaft zur Unterzeichnung einer schriftlichen Einverständniserklärung (Phase II)

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte oder klinische Anzeichen einer Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS), einschließlich primärem Hirntumor (Teilnehmer mit Meningeom in der Vorgeschichte sind nicht ausgeschlossen), Anfälle, die nicht mit medizinischer Standardtherapie kontrolliert werden, Hirnmetastasen oder Schlaganfall in der Vorgeschichte in den letzten 12 Monaten ; Patienten, die eine Vorgeschichte von Hirnmetastasen hatten, die reseziert wurden, oder die sich einer Radiochirurgie ohne Progression für mehr als 6 Monate unterzogen haben, sind förderfähig, wenn der leitende Prüfarzt des koordinierenden Zentrums konsultiert wird und zustimmt
• Patienten, die in die Phase-II-Studie aufgenommen wurden, dürfen nicht mehr als eine Chemotherapie oder Immuntherapie gegen die Erkrankung im Stadium IV erhalten haben
• Patienten dürfen innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Behandlung keine Chemotherapie oder Immuntherapie erhalten haben; die Patienten haben innerhalb von 8 Wochen nach Beginn der Behandlung kein Regime erhalten, das einen monoklonalen Antikörper enthält; Strahlentoxizitäten müssen abgeklungen sein und vor der Einschreibung müssen mindestens zwei Wochen vergangen sein
• Die Patienten hatten möglicherweise keine vorherige antiangiogene Therapie, einschließlich Sunitinib, VEGF Trap; vorherige Temsirilomus, Everolimus, Bevacizumab und Sorafenib sind nicht erlaubt; Thalidomid oder Interferon (IFN) alpha sind entweder zur adjuvanten Therapie oder im Stadium IV der Erkrankung zugelassen
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Ovarialzellprodukten des chinesischen Hamsters, anderen rekombinanten menschlichen Antikörpern oder Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Sorafenib zugeschrieben werden
• Blutungsdiathese oder Koagulopathie in der Anamnese
• Ein Zustand, der die Fähigkeit des Patienten, Tabletten zu schlucken, beeinträchtigt, macht den Patienten ungeeignet
• Kein größerer chirurgischer Eingriff, keine offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studientherapie
• Antizipation der Notwendigkeit größerer chirurgischer Eingriffe im Verlauf der Studie
• Aktuelle oder kürzliche Anwendung (innerhalb von 7 Tagen nach Beginn der Studienmedikamente) einer vollen Dosis von Antikoagulanzien (außer wie erforderlich, um die Durchgängigkeit von bereits bestehenden, permanenten IV-Verweilkathetern aufrechtzuerhalten oder zur Prophylaxe tiefer Venenthrombose [TVT], für Patienten, die Warfarin erhalten, INR sollte =< 1,5 sein) oder Thrombolytikum
• Patienten mit unkontrolliertem Bluthochdruck; Der Blutdruck muss zum Zeitpunkt der Aufnahme in ein stabiles blutdrucksenkendes Regime < 150/90 mmHg sein

• Patienten mit klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung innerhalb von 1 Jahr vor Studieneintritt

  • Unkontrollierter Bluthochdruck
  • Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 6 Monate vor der Registrierung
  • Dekompensierte Herzinsuffizienz Grad II oder höher der New York Heart Association, schwere Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern (Teilnehmer mit kontrollierten atrialen Arrhythmien sind nicht ausgeschlossen), instabile Angina pectoris
  • Periphere Gefäßerkrankung Grad II oder höher
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch
• Signifikante Proteinurie (> 1000 mg Protein/24 Stunden) zu Studienbeginn; Probanden, bei denen eine Proteinurie >= 1+ auf dem Teststreifen festgestellt wurde, sollten sich einer 24-Stunden-Urinsammlung unterziehen, die < 1000 mg Protein/24 Stunden enthalten sollte, um an der Studie teilnehmen zu können
• Unkontrollierte interkurrente Krankheit, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, andauernde oder aktive Infektion, die elterliche Antibiotika erfordert, oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden
• Patienten, die Cytochrom-P450-Enzym-induzierende Antiepileptika einnehmen, werden ausgeschlossen (Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Rifampin und Johanniskraut).
• Schwangere und stillende Frauen sind von der Studie ausgeschlossen; das Stillen sollte während der Therapie unterbrochen werden
• Patienten mit positivem Human Immunodeficiency Virus (HIV), die eine antiretrovirale Kombinationstherapie erhalten, sind von der Studie ausgeschlossen