Účinnost a bezpečnost sulfadoxin-pyrimethaminu a amodiaquinu u ghanských těhotných žen

Primární cíl:

Stanovit účinek AQ, SP a kombinace AQ+SP ve srovnání s léčbou CQ na prevalenci periferní parazitémie ve dnech 14 a 28 po léčbě.

Sekundární cíle:

1. Porovnat výskyt nežádoucích účinků v léčebných skupinách.
2. Porovnat účinek studovaných léků na mateřský hemoglobin 14 a 28 dní po léčbě a při porodu.
3. Porovnat účinek studovaných léků na hustotu periferních a placentárních parazitů při porodu.
4. Porovnat účinek studovaných léků na porodní hmotnost při porodu.
5. Posoudit modifikace účinku gestačního věku, parity, gravidity, předchozího použití antimalarika, přítomnosti nebo nepřítomnosti symptomů při zařazení, výchozí hustoty parazitů a výchozí hodnoty Hb na parazitologické a hematologické odpovědi na testované léky.
6. Posoudit přesnost antigenního testu OptiMAL pro detekci periferní parazitémie ve srovnání s mikroskopií.
7. Porovnat celkovou incidenci nepříznivých výsledků těhotenství (potrat, mrtvé narození, vrozené abnormality, předčasné a intrauterinní úmrtí) ve studijní skupině s místními hodnotami získanými ze záznamů Nemocnice sv. Terezie.

Místo studie a populace:

Studie byla provedena v nemocnici St. Theresa's Hospital v okrese Nkoranza v oblasti Brong Ahafo v Ghaně. Nemocnice svaté Terezie je všeobecnou okresní nemocnicí. Má kapacitu 80 lůžek a poskytuje všechny základní lékařské služby včetně medicíny dospělých, pediatrie, chirurgie a porodnictví a gynekologie. Do studie byly zařazeny těhotné ženy všech parit navštěvující prenatální kliniku Nemocnice sv. Terezie s gestačním věkem 16 týdnů a vyšším v období od března 2003 do září 2004.

Metody:

Anténní screening a registrace:

Všechny těhotné ženy, které navštěvovaly prenatální kliniky, byly vyšetřeny na antigeny malárie pomocí proužků OptiMAL. Ti s pozitivním antigenním testem byli považováni za způsobilé a poté, co od nich byl získán informovaný souhlas, bylo odebráno 5 ml žilní krve z antekubitální žíly pro základní měření hemoglobinu, počtu bílých krvinek (celkového a diferenciálního), bilirubinu, alaninaminotransferázy, aspartátaminotransferáza a gama-glutamyltransferáza a pro výrobu krevních skvrn z filtračního papíru. Ženy byly poté hodnoceny klinicky a porodnicky za účelem jejich zařazení do studie. Životaschopnost těhotenství a gestační věk byly potvrzeny ultrazvukovým skenováním lékařem studie nebo hlavním zkoušejícím. Těhotné ženy s pozitivními testy na antigen malárie potvrzenými mikroskopicky byly randomizovány do čtyř léčebných ramen, pokud splňovaly všechna kritéria pro zařazení.

Navazující harmonogram:

Terénní pracovníci navštívili studované ženy v jejich domovech po počátečním podání léku pod dohledem na prenatální klinice ve dnech 3, 7, 14 a 28 po léčbě a provedli následující rutiny.

• Den 3 a den 7: Získaná žilní krev pro krevní skvrny z filtračního papíru, počty bílých krvinek a parazitů malárie a zaznamenány jakékoli vedlejší účinky.
• Den 14 a den 28: Získaná žilní krev pro stanovení počtu bílých krvinek a parazitů malárie, měření alaninových a aspartátových transamináz, bilirubinu a krevních skvrn z filtračního papíru a zaznamenány jakékoli vedlejší účinky.

Následně byly těhotné ženy sledovány na prenatální klinice měsíčně a u žen ve věku 32 týdnů a více každých čtrnáct dní. Při těchto návštěvách byli aktivně vyšetřováni na periferní parazitémii pomocí testu OptiMAL dipstick. Kdykoli před porodem, pokud byl test negativní, žena zůstala na denní hematinice. Pokud ženy, které již byly zařazeny, měly pozitivní test na antigen potvrzený mikroskopií, dostaly další cyklus léčby, ke kterému byly původně přiřazeny. Ženy byly do studie zařazeny pouze pro první epizodu malárie zjištěnou během prenatální návštěvy. Při porodu porodní asistentky zaznamenávaly porodní hmotnosti a všechna mrtvě narozená, perinatální úmrtí nebo vrozené abnormality. Vyrobili také preparáty z periferní, placentární a pupečníkové krve a odebrali vzorky mateřské krve pro měření hemoglobinu. Jakýkoli záznam o vrozené deformitě byl ověřen a potvrzen klinikem. Ženy a jejich děti byly navštěvovány doma šest týdnů po porodu, aby se zaznamenaly jakékoli neonatální nežádoucí příhody, jako jsou úmrtí nebo závažná nemocnost.

Výsledná opatření:

Hlavní

1. Prevalence parazitémie ve dnech 14 a 28 po léčbě.

Sekundární

1. Výskyt nežádoucích účinků léku během sedmi dnů po léčbě.
2. Podíl těhotných žen vyřazených ze studie kvůli výskytu nežádoucích účinků léku (klinických a laboratorních) do 7. dne po zahájení léčby.
3. Změna koncentrací hemoglobinu u matky ve dnech 14 a 28 po léčbě.
4. Prevalence periferní parazitémie při porodu.
5. Prevalence placentární parazitémie při porodu.
6. Podíl abnormální biochemie a hodnot bílých krvinek ve dnech 14 a 28 po léčbě.
7. Citlivost, specifičnost, pozitivní a negativní prediktivní hodnoty, poměry pravděpodobnosti a křivka ROC (plocha pod přijímačem) pro test antigenu OptiMAL.
8. Incidence nepříznivých výsledků těhotenství ve studijní skupině.
9. Prevalence poporodní parazitémie.
10. Prevalence poporodní anémie.

Velikost vzorku:

To bylo založeno na předpokladu 28denní parazitologické clearance 90 % pro AQ, SP a kombinaci AQ+SP a 78 % pro chlorochin (α = 5 % síla = 90 %). S přihlédnutím k 15% ztrátě při sledování bylo do každé ze 4 léčebných větví studie přijato 225 těhotných žen, což dává celkovou velikost studie 900 těhotných žen.

Deska pro monitorování dat a bezpečnosti:

Pro projekt byla vytvořena deska pro monitorování dat a bezpečnosti (DSMB). Představenstvo bylo zodpovědné za:

• Pravidelné sledování údajů a bezpečnostních otázek týkajících se studie.
• Přezkoumání zpráv PI o závažných nežádoucích příhodách a doporučení ohledně dalšího postupu studie.
• Kontrola plánu statistické analýzy před porušením kódů studovaných léků.