Wirksamkeit und Sicherheit von Sulfadoxin-Pyrimethamin und Amodiaquin bei schwangeren Frauen in Ghana

Hauptziel:

Bestimmung der Wirkung von AQ, SP und der AQ+SP-Kombination im Vergleich zur CQ-Behandlung auf die Prävalenz peripherer Parasitämie an den Tagen 14 und 28 nach der Behandlung.

Sekundäre Ziele:

1. Vergleich der Häufigkeit unerwünschter Ereignisse in den Behandlungsgruppen.
2. Vergleich der Wirkung der Studienmedikamente auf das mütterliche Hämoglobin 14 und 28 Tage nach der Behandlung und bei der Entbindung.
3. Vergleich der Wirkung von Studienmedikamenten auf die periphere und plazentare Parasitendichte bei der Entbindung.
4. Vergleich der Wirkung von Studienmedikamenten auf das Geburtsgewicht bei der Entbindung.
5. Um die Auswirkungen von Gestationsalter, Parität, Gravidität, vorheriger Anwendung von Malariamedikamenten, Vorhandensein oder Nichtvorhandensein von Symptomen bei der Einschreibung, Ausgangsparasitendichte und Ausgangs-Hb auf die parasitologischen und hämatologischen Reaktionen auf die Testmedikamente zu bewerten.
6. Beurteilung der Genauigkeit des OptiMAL-Antigentests zum Nachweis peripherer Parasitämie im Vergleich zur Mikroskopie.
7. Vergleich der Gesamtinzidenz unerwünschter Schwangerschaftsergebnisse (Abtreibung, Totgeburt, angeborene Anomalie, Frühgeburt und intrauterine Todesfälle) in der Studiengruppe mit lokalen Raten aus den Aufzeichnungen des St. Theresa's Hospital.

Studienort und Bevölkerung:

Die Studie wurde im St. Theresa's Hospital im Bezirk Nkoranza der Region Brong Ahafo in Ghana durchgeführt. Das St.-Theresien-Krankenhaus ist ein allgemeines Bezirkskrankenhaus. Es verfügt über eine Bettenkapazität von 80 Betten und bietet alle grundlegenden medizinischen Leistungen, einschließlich Erwachsenenmedizin, Pädiatrie, Chirurgie sowie Geburtshilfe und Gynäkologie. An der Studie nahmen schwangere Frauen aller Paritäten teil, die zwischen März 2003 und September 2004 die Geburtsklinik des St. Theresa's Hospital mit einem Gestationsalter von 16 Wochen und älter aufsuchten.

Methoden:

Antennenscreening und Anmeldung:

Alle schwangeren Frauen, die Geburtskliniken besuchten, wurden mit OptiMAL-Messstäbchen auf Malaria-Antigene untersucht. Diejenigen mit einem positiven Antigentest galten als geeignet, und nachdem ihre Einwilligung nach Aufklärung eingeholt worden war, wurden 5 ml venöses Blut aus einer Vena antecubitalis für Basismessungen von Hämoglobin, weißen Blutkörperchen (gesamt und differenziell), Bilirubin, Alaninaminotransferase, Aspartat-Aminotransferase und Gamma-Glutamyl-Transferase sowie zur Herstellung von Filterpapier-Blutflecken. Anschließend wurden die Frauen klinisch und geburtshilflich untersucht, um sie in die Studie aufzunehmen. Die Schwangerschaftsfähigkeit und das Gestationsalter wurden durch Ultraschalluntersuchungen durch den Studienarzt oder den Hauptforscher bestätigt. Schwangere Frauen mit mikroskopisch bestätigten positiven Malaria-Antigentests wurden randomisiert in vier Behandlungsarme eingeteilt, wenn sie alle Einschlusskriterien erfüllten.

Nachsorgeplan:

Außendienstmitarbeiter besuchten die Studienfrauen nach der ersten überwachten Arzneimittelverabreichung in der Geburtsklinik an den Nachbehandlungstagen 3, 7, 14 und 28 zu Hause und führten die folgenden Routinen durch.

• Tag 3 und Tag 7: Entnahme von venösem Blut für Filterpapier-Blutflecken, Anzahl weißer Blutkörperchen und Malariaparasiten und Aufzeichnung etwaiger Nebenwirkungen.
• Tag 14 und Tag 28: Entnahme von venösem Blut für die Anzahl weißer Blutkörperchen und Malariaparasiten, Messung von Alanin- und Aspartattransaminasen, Bilirubin und für Filterpapier-Blutflecken und Aufzeichnung etwaiger Nebenwirkungen.

Anschließend wurden schwangere Frauen monatlich und bei Frauen ab der 32. Schwangerschaftswoche alle zwei Wochen in der Geburtsklinik untersucht. Bei diesen Besuchen wurden sie mithilfe des OptiMAL-Teststreifens aktiv auf periphere Parasitämie untersucht. Wenn der Test negativ ausfiel, setzte die Frau jederzeit vor der Entbindung ihre täglichen Hämatinika fort. Wenn bereits eingeschriebene Frauen einen positiven Antigentest durch Mikroskopie bestätigten, erhielten sie eine weitere Behandlungsreihe der ursprünglich zugewiesenen Behandlung. Frauen wurden nur für die erste Malaria-Episode, die während des vorgeburtlichen Besuchs festgestellt wurde, in die Studie aufgenommen. Bei der Entbindung zeichneten die Hebammen das Geburtsgewicht und etwaige Totgeburten, perinatale Todesfälle oder angeborene Anomalien auf. Sie fertigten außerdem Objektträger aus peripherem Blut, Plazenta- und Nabelschnurblut an und entnahmen mütterliches Blut für Hämoglobinmessungen. Alle Aufzeichnungen über eine angeborene Deformität wurden von einem Arzt überprüft und bestätigt. Die Frauen und ihre Babys wurden sechs Wochen nach der Entbindung zu Hause besucht, um etwaige neonatale unerwünschte Ereignisse wie Todesfälle oder schwere Morbidität zu erfassen.

Zielparameter:

Primär

1. Prävalenz von Parasitämie an den Tagen 14 und 28 nach der Behandlung.

Sekundär

1. Inzidenz unerwünschter Arzneimittelereignisse innerhalb von sieben Tagen nach der Behandlung.
2. Anteil der schwangeren Frauen, die aufgrund des Auftretens unerwünschter Arzneimittelwirkungen (klinisch und im Labor) bis zum siebten Tag nach Beginn der Behandlung aus der Studie ausgeschlossen wurden.
3. Veränderung der mütterlichen Hämoglobinkonzentration an den Tagen 14 und 28 nach der Behandlung.
4. Prävalenz peripherer Parasitämie bei der Entbindung.
5. Prävalenz einer Plazentaparasitämie bei der Entbindung.
6. Anteile abnormaler Biochemie und Werte der weißen Blutkörperchen an den Tagen 14 und 28 nach der Behandlung.
7. Sensitivität, Spezifität, positive und negative Vorhersagewerte, Wahrscheinlichkeitsverhältnisse und die Fläche unter der ROC-Kurve (Receiver Operating Characteristic) für den OptiMAL-Antigentest.
8. Häufigkeit unerwünschter Schwangerschaftsausgänge in der Studiengruppe.
9. Prävalenz postpartaler Parasitämie.
10. Prävalenz einer postpartalen Anämie.

Probengröße:

Dies basierte auf der Annahme einer 28-tägigen parasitologischen Clearance von 90 % für AQ, SP und der AQ+SP-Kombination und 78 % für Chloroquin (α = 5 % Leistung = 90 %). Unter Berücksichtigung eines Nachbeobachtungsverlusts von 15 % wurden 225 schwangere Frauen in jeden der vier Behandlungsarme der Studie rekrutiert, was einer Gesamtstudiengröße von 900 schwangeren Frauen entspricht.

Daten- und Sicherheitsüberwachungstafel:

Für das Projekt wurde ein Daten- und Sicherheitsüberwachungsgremium (DSMB) gegründet. Der Vorstand war verantwortlich für:

• Regelmäßige Überwachung der Daten und Sicherheitsaspekte im Zusammenhang mit der Studie.
• Überprüfung der Berichte des PI über schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und Abgabe von Empfehlungen zum weiteren Fortschritt der Studie.
• Überprüfung des statistischen Analyseplans vor der Verletzung der Studienmedikamentencodes.