Effekt och säkerhet av sulfadoxin-pyrimetamin och amodiakin hos gravida kvinnor i Ghana

Huvudmål:

För att bestämma effekten av AQ, SP och AQ+SP-kombinationen jämfört med CQ-behandling på förekomsten av perifer parasitemi dag 14 och 28 efter behandling.

Sekundära mål:

1. Att jämföra förekomsten av biverkningar i behandlingsgrupperna.
2. Att jämföra effekten av studieläkemedel på moderns hemoglobin 14 och 28 dagar efter behandling och vid förlossning.
3. Att jämföra effekten av studieläkemedel på perifera och placenta parasitdensiteter vid leverans.
4. Att jämföra effekten av studieläkemedel på födelsevikt vid förlossning.
5. Att bedöma effektändringar av graviditetsålder, paritet, graviditet, tidigare antimalariaanvändning, närvaro eller frånvaro av symtom vid inskrivning, baslinjeparasitdensitet och baslinje Hb på de parasitologiska och hematologiska svaren på testläkemedlen.
6. För att bedöma noggrannheten hos OptiMAL-antigentestet för att detektera perifer parasitemi jämfört med mikroskopi.
7. Att jämföra den totala förekomsten av negativa graviditetsutfall (abort, dödfödsel, medfödd abnormitet, prematuritet och intrauterina dödsfall) i studiegruppen med lokala siffror från St Theresa's Hospitals register.

Studieort och befolkning:

Studien utfördes på St. Theresa's Hospital i Nkoranza-distriktet i Brong Ahafo-regionen i Ghana. Theresa's hospital är ett allmänt distriktssjukhus. Den har en sängkapacitet på 80 och tillhandahåller alla grundläggande medicinska tjänster inklusive vuxenmedicin, pediatrik, kirurgi och obstetrik och gynekologi. I studien registrerades gravida kvinnor av alla pariteter som går på St. Theresa's Hospitals mödraklinik med en graviditetsålder på 16 veckor och äldre mellan mars 2003 och september 2004.

Metoder:

Antennundersökning och registrering:

Alla gravida kvinnor som besökte mödravårdskliniker screenades för malariaantigener med OptiMAL-stickor. De med ett positivt antigentest ansågs vara berättigade, och efter att informerat samtycke hade erhållits från dem togs 5 ml venöst blod från en antecubital ven för baslinjemätningar av hemoglobin, antal vita blodkroppar (totalt och differentiellt), bilirubin, alaninaminotransferas, aspartataminotransferas och gamma-glutamyltransferas och för att göra filterpappersblodfläckar. Kvinnor utvärderades sedan kliniskt och obstetriskt i syfte att registrera dem i studien. Graviditetslivsduglighet och graviditetsålder bekräftades med ultraljudsskanning av studieläkaren eller huvudutredaren. Gravida kvinnor med positiva malariaantigentest bekräftade mikroskopiskt randomiserades till fyra behandlingsarmar om de uppfyllde alla inklusionskriterier.

Uppföljningsschema:

Fältarbetare besökte studiekvinnorna i deras hem efter den första övervakade läkemedelsadministrationen på mödravårdskliniken på dagarna 3, 7, 14 och 28 efter behandling och utförde följande rutiner.

• Dag 3 och dag 7: Erhöll venöst blod för filterpappersblodfläckar, antal vita blodkroppar och malariaparasiter och registrerade eventuella biverkningar.
• Dag 14 och dag 28: Erhöll venöst blod för antal vita blodkroppar och malariaparasiter, mätning av alanin- och aspartattransaminaser, bilirubin och för filterpappersblodfläckar och registrerade eventuella biverkningar.

Därefter sågs gravida kvinnor på mödravårdskliniken varje månad och för dem med 32 veckors graviditet och över varannan vecka. Vid dessa besök undersöktes de aktivt för perifer parasitemi med OptiMAL-stickprov. När som helst före förlossningen, om testet var negativt, höll kvinnan på dagliga blodprover. Om kvinnor som redan var inskrivna fick positivt antigentest bekräftat med mikroskopi, fick de en annan behandlingskur som de ursprungligen tilldelades. Kvinnor var inskrivna i studien endast för den första episoden av malaria som upptäcktes under mödrabesöket. Vid förlossningen registrerade barnmorskorna födelsevikter och eventuella dödfödslar, perinatala dödsfall eller medfödda avvikelser. De gjorde också objektglas från perifert blod, placenta och navelsträngsblod och tog prover från moderns blod för hemoglobinmätningar. Varje registrering av en medfödd deformitet verifierades och bekräftades av en läkare. Kvinnorna och deras barn besöktes hemma sex veckor efter förlossningen för att registrera eventuella neonatala biverkningar såsom dödsfall eller allvarlig sjuklighet.

Utfallsmått:

Primär

1. Prevalens av parasitemi dag 14 och 28 efter behandling.

Sekundär

1. Förekomst av biverkningar inom sju dagar efter behandling.
2. Andel gravida kvinnor som drog sig ur studien på grund av förekomsten av läkemedelsbiverkningar (kliniska och laboratoriemässiga) dag 7 efter påbörjad behandling.
3. Förändring i moderns hemoglobinkoncentrationer dag 14 och 28 efter behandling.
4. Prevalens av perifer parasitemi vid förlossningen.
5. Prevalensen av placentaparasitemi vid förlossningen.
6. Proportioner av onormal biokemi och vita blodkroppar på dag 14 och 28 efter behandling.
7. Sensitivitet, specificitet, positiva och negativa prediktiva värden, sannolikhetsförhållanden och kurvan för area under receiver operating characteristic (ROC) för OptiMAL-antigentestet.
8. Incidensen av negativa graviditetsutfall i studiegruppen.
9. Prevalens av postpartum parasitemi.
10. Prevalens av postpartumanemi.

Provstorlek:

Detta baserades på antagandet om en 28-dagars parasitologisk clearance på 90 % för AQ, SP och AQ+SP-kombinationen och 78 % för klorokin (α = 5 % effekt = 90 %). Med 15 % förlust för uppföljning rekryterades 225 gravida kvinnor till var och en av studiens 4 behandlingsarmar, vilket gav en total studiestorlek på 900 gravida kvinnor.

Data- och säkerhetsövervakningstavla:

En data- och säkerhetsövervakningstavla (DSMB) bildades för projektet. Styrelsen ansvarade för:

• Regelbunden övervakning av de data och säkerhetsfrågor som berörs av studien.
• Granska PI:s rapporter om allvarliga biverkningar och ge rekommendationer om fortsatta framsteg i studien.
• Granska den statistiska analysplanen innan studieläkemedelskoderna bryts.