Kombinace karboplatiny, gemcitabinu a kapecitabinu u pacientů s karcinomem neznámé primární lokalizace

Karcinom neznámého primárního ložiska (CUP) tvoří přibližně 5 % všech nově diagnostikovaných malignit. Celková prognóza pro pacienty s CUP zůstává špatná, s mediánem přežití méně než jeden rok s moderními kombinacemi chemoterapie a prakticky bez dlouhodobého přežití.

Bylo zjištěno, že pacienti s CUP představují heterogenní skupinu nádorů. Léčba pacientů s CUP vyžaduje kompletní anamnézu, pečlivé zvážení nálezů fyzikálního vyšetření, cílené radiologické studie a patologickou analýzu bioptických a/nebo chirurgických vzorků. V rámci této heterogenní skupiny existují nejméně čtyři podskupiny pacientů s CUP, kteří jsou na základě klinicko-patologických znaků léčeni režimy, které prokázaly účinnost u nádorů pocházejících z nejpravděpodobnější primární lokalizace CUP; skvamózní karcinom zahrnující střední nebo vysoké hladiny cervikálních lymfatických uzlin, ženy s izolovanou axilární adenopatií obsahující adenokarcinom, ženy s převládající prezentací peritoneální karcinomatózy a mladí muži s extragonadálním syndromem zárodečných buněk.

Bohužel většina pacientů s CUP nespadá do žádné z výše uvedených podskupin, což představuje terapeutické dilema, protože dosud neexistuje jediný režim, který by vykazoval významnou aktivitu nebo vedl k prodlouženému přežití u těchto pacientů s obzvláště špatnou prognózou . Pro léčbu těchto pacientů s CUP je tedy třeba hledat nové terapeutické kombinace.

Sloučeniny platiny byly základním kamenem chemoterapeutických režimů pro širokou škálu solidních nádorů, včetně karcinomů plic, uroteliálních karcinomů, karcinomů hlavy a krku, vaječníků a endometria, stejně jako karcinomů varlat. Cisplatina a její analog karboplatina se v současnosti používají v kombinacích chemoterapie k léčbě CUP. Karboplatina má ve srovnání s cisplatinou méně nehematologických vedlejších účinků, včetně menší nevolnosti a zvracení, periferní neuropatie, nefrotoxicity a ototoxicity, což z ní činí atraktivní činidlo pro kombinaci s jinými léky.

V posledních letech byla vyvinuta nová činidla aktivní u solidních malignit. Jednou z takových látek je gemcitabin. Je to deoxycytidinový analog strukturně příbuzný cytosinarabinosidu. Gemcitabin je aktivován deoxycytidinkinázou ve třech krocích fosforylace na difluordeoxycytidintrifosfát, který po začlenění do DNA vede k ukončení řetězce. Bylo prokázáno, že gemcitabin je účinný u karcinomu slinivky břišní, prsu, nemalobuněčného karcinomu plic a také u karcinomů neznámého primárního ložiska. Vzhledem ke svému profilu mírné toxicity byl gemcitabin používán v kombinaci s jinými chemoterapeutiky. Existují důkazy o synergii in vitro a in vivo mezi gemcitabinem a sloučeninami platiny.

Kapecitabin je perorálně podávaný fluoropyrimidin, který prochází třístupňovou přeměnou na 5-FU, s farmakokinetikou, která napodobuje nízkou dávku kontinuální infuze 5-FU. Perorální formulace umožňuje pohodlnou kontinuální terapii, aniž by bylo nutné používat centrální žilní katétry a externí infuzní pumpy.

Poslední krok přeměny kapecitabinu na 5-FU je katalyzován thymidinfosforylázou (TP), enzymem, u kterého bylo prokázáno, že je nadměrně exprimován v kolorektálních nádorech. Bylo prokázáno, že tato selektivní aktivace nádoru vede k vyšším koncentracím 5-FU v nádorových buňkách ve srovnání s normální tkání, což naznačuje cílení nádoru perorálním lékem. Kapecitabin byl původně schválen FDA pro léčbu refrakterního karcinomu prsu a prokázal aktivitu u metastatického kolorektálního karcinomu. Kapecitabin je atraktivní látka pro použití v kombinované chemoterapii díky svému nepřekrývajícímu se profilu toxicity s mnoha látkami a nedostatku hematologické toxicity.

Gemcitabin byl kombinován s 5-FU a může zvýšit aktivitu 5-FU in vivo. Gemcitabin je inhibitor ribonukleotidreduktázy, enzymu potřebného pro syntézu deoxynukleotidů, a 5-FU interferuje se syntézou dTTP inhibicí thymidylátsyntázy (TS). Je pravděpodobné, že současné podávání gemcitabinu a kapecitabinu může vést ke zvýšené cytotoxicitě snížením intracelulárního dTTP prostřednictvím dvou různých mechanismů, a tím inhibovat replikaci a opravu DNA. Sloučeniny platiny vedou k buněčné smrti tím, že tvoří adukty DNA a způsobují zlomy dvou řetězců. Inhibicí syntézy a opravy DNA mohou jak gemcitabin, tak analogy 5-FU potencovat aktivitu karboplatiny. Tyto interakce mohou být základem klinického synergismu, který byl pozorován u kombinací platina/5-FU a platina/gemcitabin.

Navrhujeme kombinovat karboplatinu, gemcitabin a kapecitabin jako paliativní léčbu pacientů s CUP. Programy hodnotící začlenění novějších chemoterapeutických látek do kombinací jsou rozumné ve snaze zlepšit výsledky u pacientů s CUP. Kromě očekávané protinádorové aktivity poskytuje navrhovaná kombinace vhodný rozvrh krátké intravenózní léčby, použití perorálního činidla kapecitabinu a profil toxicity, u kterého se očekává, že bude mírný, což jsou vlastnosti, které jsou důležité v programech paliativní léčby.