Kombination af Carboplatin, Gemcitabin og Capecitabin hos patienter med carcinom af ukendt primært sted

Carcinom af ukendt primært sted (CUP) tegner sig for ca. 5 % af alle nydiagnosticerede maligniteter. Den overordnede prognose for patienter med CUP er fortsat dårlig, med median overlevelse mindre end et år med moderne kemoterapikombinationer og stort set ingen langtidsoverlevere.

Det er blevet erkendt, at patienter med CUP repræsenterer en heterogen gruppe af tumorer. Håndtering af patienter med CUP kræver en komplet sygehistorie, omhyggelig overvejelse af fund ved fysisk undersøgelse, målrettede radiologiske undersøgelser og patologisk analyse af biopsi og/eller kirurgiske prøver. Inden for denne heterogene gruppe eksisterer der mindst fire undergrupper af patienter med CUP, som baseret på klinikopatologiske træk behandles med regimer, der har vist effektivitet i tumorer, der stammer fra det mest sandsynlige primære sted af den CUP; planocellulært karcinom, der involverer mellem- eller høje niveauer af cervikale lymfeknuder, kvinder med isoleret aksillær adenopati indeholdende adenokarcinom, kvinder med en overvejende præsentation af peritoneal carcinomatose og unge mænd med ekstragonadal kønscellesyndrom.

Desværre falder et flertal af patienter med CUP ikke ind i nogen af ​​de ovennævnte undergrupper, og disse repræsenterer et terapeutisk dilemma, da der ikke er nogen enkelt kur til dato, der har vist signifikant aktivitet eller har resulteret i forlænget overlevelse for disse patienter med særlig dårlig prognose. . Derfor skal nye terapeutiske kombinationer undersøges til behandling af disse patienter med CUP.

Platinforbindelser har været hjørnestenen i kemoterapiregimer til en lang række solide tumorer, herunder lunge-, urothelial-, hoved- og halskarcinomer, ovarie- og endometriekarcinomer samt testikelkarcinomer. Cisplatin og dets analoge carboplatin bruges i øjeblikket i kemoterapikombinationer til behandling af CUP. Carboplatin har færre ikke-hæmatologiske bivirkninger sammenlignet med cisplatin, herunder mindre kvalme og opkastning, perifer neuropati, nefrotoksicitet og ototoksicitet, hvilket gør det til et attraktivt middel at kombinere med andre lægemidler.

I de senere år er der udviklet nye midler, der er aktive i solide maligniteter. Gemcitabin er et sådant middel. Det er en deoxycytidin-analog, der er strukturelt beslægtet med cytosin-arabinosid. Gemcitabin aktiveres af deoxycytidin kinase i tre trin af phosphorylering til difluordeoxycytidin triphosphat, som, når det inkorporeres i DNA, fører til kædeterminering. Gemcitabin har vist sig at have aktivitet i bugspytkirtel-, bryst-, ikke-småcellede lungekarcinomer såvel som i karcinomer med ukendt primært sted. På grund af dets milde toksicitetsprofil er gemcitabin blevet brugt i kombination med andre kemoterapimidler. Der er tegn på in vitro og in vivo synergi mellem gemcitabin og platinforbindelserne.

Capecitabin er en oralt administreret fluoropyrimidin, som gennemgår en tre-trins omdannelse til 5-FU, med farmakokinetik, der efterligner lavdosis kontinuerlig infusion 5-FU. Den orale formulering giver mulighed for bekvem kontinuerlig terapi og undgår behov for centrale venekatetre og eksterne infusionspumper.

Det sidste trin af omdannelse af capecitabin til 5-FU katalyseres af thymidinphosphorylase (TP), et enzym, som har vist sig at blive overudtrykt i kolorektale tumorer. Denne selektive tumoraktivering har vist sig at føre til højere koncentrationer af 5-FU i tumorceller sammenlignet med normalt væv, hvilket tyder på tumormålretning af det orale lægemiddel. Capecitabin blev oprindeligt godkendt af FDA til behandling af refraktært brystcarcinom og har vist aktivitet i metastatisk kolorektalt carcinom. Capecitabin er et attraktivt middel til brug i kombinationskemoterapi på grund af dets ikke-overlappende toksicitetsprofil med mange midler og mangel på hæmatologisk toksicitet.

Gemcitabin er blevet kombineret med 5-FU og kan øge aktiviteten af ​​5-FU in vivo. Gemcitabin er en hæmmer af ribonukleotidreduktase, et enzym, der er nødvendigt til syntese af deoxynukleotider, og 5-FU interfererer med dTTP-syntese ved at hæmme thymidylatsyntase (TS). Det er sandsynligt, at samtidig administration af gemcitabin og capecitabin kan resultere i øget cytotoksicitet ved at reducere intracellulært dTTP gennem to forskellige mekanismer og derved hæmme DNA-replikation og reparation. Platinforbindelser fører til celledød ved at danne DNA-addukter og forårsage dobbeltstrengsbrud. Ved at hæmme DNA-syntese og -reparation kunne både gemcitabin og 5-FU-analoger forstærke aktiviteten af ​​carboplatin. Disse interaktioner kan ligge til grund for den kliniske synergisme, der er blevet observeret med platin/5-FU og platin/gemcitabin kombinationer.

Vi foreslår at kombinere carboplatin, gemcitabin og capecitabin som en palliativ behandling til patienter med CUP. Programmer, der evaluerer inkorporering af nyere kemoterapimidler i kombinationer, er rimelige i et forsøg på at forbedre resultatet hos patienter med CUP. Ud over den forventede antitumoraktivitet giver den foreslåede kombination et bekvemt skema med kort intravenøs behandling, brugen af ​​det orale middel capecitabin og en toksicitetsprofil, som forventes at være mild, egenskaber, som er vigtige i palliative behandlingsprogrammer.