Poziční klonovací studie o schizofrenii

1. Specifické cíle Tento dílčí projekt studie pozičního klonování schizofrenie (POCOS) má dva specifické cíle: (1) Lokalizovat a identifikovat geny zranitelnosti fenomenologického fenotypu a také endofenotypů schizofrenie (SCH) ve specifických oblastech chromozomů; (2) Najít specifický polymorfismus kandidátních genů asociovaných s endofenotypy a/nebo fenomenologickými fenotypy schizofrenie. Tyto výsledky povedou tento tým POCOS: (1) k vývoji nové klinické diagnostické metody a nového preventivního programu zahrnujícího farmakologickou látku v časné intervenční léčbě SCH pro účely veřejného zdraví; (2) provést funkční genomickou studii na SCH; (3) studovat patogenetický proces abnormálních genů v abnormálních neuropsychologických a neurobiologických funkcích SCH; (4) vymezit povahu a účinek interakce gen-prostředí v etiologii SCH.

   Až do současnosti všechny skeny v celém genomu pro lokalizaci genů zranitelnosti neodhalily žádné konzistentní výsledky. Obtížnost molekulárně genetického studia schizofrenie není technologií molekulárně genetického studia; Je to obtížný klinický nábor adekvátních vzorků. Malá velikost vzorku, diagnostická nejistota a mnohočetná etnika studovaných vzorků byly hlavními důvody tohoto současného neplodného stavu. Tento POCOS je navržen s pozoruhodnou silou charakteristik vzorku: (1) Použití dostatečně velkého vzorku se vzorkem DNA přibližně 700 rodin s alespoň dvěma schizofrenními sourozenci. Tento vzorek rodiny zajišťuje adekvátní výkon pro analýzu vazeb a další strategii pozičního klonování, (2) Použití standardizované metody diagnostického hodnocení pro stanovení diagnózy, včetně Diagnostického rozhovoru pro genetickou studii (DIGS) a lékařských záznamů, (3) Použití údajů o narušené pozornosti a výkonnou funkci pro definování endofenotypu SCH u 300 rodin s alespoň dvěma sourozenci postiženými schizofrenií. Tyto podmínky činí design tohoto POCOS průlomem v současné molekulárně genetické studii SCH.

   Hypotézy, které mají být testovány, jsou: (1) Existuje 3 až 5 genů zranitelnosti odpovědných za fenomenologickou schizofrenii, definovaných kritérii DSM-IV, které se nacházejí v chromozomu 1q42, 6p22, 8p14, 15q14, 22q12 v blízkosti markerů DIS2951, D626 , D22S278, v tomto pořadí; (2) Jeden gen zranitelnosti je odpovědný za endofenotyp schizofrenie, definovaný narušenou trvalou pozorností hodnocenou kontinuálním výkonnostním testem (CPT); Tento odpovědný gen zranitelnosti může být umístěn na chromozomu 15q14 poblíž D15S976; (3) Různé fenomenologické podtypy schizofrenie, včetně negativního podtypu a nenegativního podtypu, mohou mít různá lod skóre ve vazebné analýze se specifickými genetickými markery navrženými v této studii; (4) Existují mutace a/nebo polymorfismy v intronech a/nebo exonech kandidátských genů spojených s výskytem a/nebo specifickými podtypy SCH.

2. Pozadí a význam. Schizofrenie (SCH) je stejně devastující a stigmatizovaná psychiatrická porucha s mozkovou patologií a vysokou genetickou zátěží. Pacienti se obvykle stávají závislými na rodině s velkými sociálními náklady. Najít a identifikovat geny zranitelnosti, vyřešit sociální stigma, navrhnout genetické poradenství může přinést revoluční vývoj v psychiatrii.

Tato genomická studie o schizofrenii (GEMS) se skládá ze dvou doplňkových dílčích projektů k provedení studie pozičního klonování na SCH (POCOS) a k provedení studie psychologického a genetického poradenství (POGES) ve stejné skupině rodin rekrutovaných pro studii. Tento dílčí projekt (č. 1), POCOS, je navržen pomocí průlomového přístupu k lokalizaci a identifikaci genů zranitelnosti. Projekt POGES (č. 2) je humanitní studie doplňující molekulárně genetickou studii a je určena pro zkoumání psychologických problémů souvisejících se stigmatem a genetického poradenství této ničivé lidské bytosti.

1. Genetický základ schizofrenie Genetické epidemiologické studie odhalily, že SCH je familiární a riziko pro příbuzné prvního stupně je přibližně desetkrát vyšší než riziko pro příbuzné než kontrolní (Tsuang et al., 1980, 1995; Guze et al., 1983; Kendler 1988). . Monozygotní páry dvojčat měly míru shody 46%~53% a 14%~15% pro páry dizygotních dvojčat (Kendler KS 1983; Gottesman II 1993; Prescott a Gottesman II, 1993). Dědičnost byla kolem 0,7. Míra shody u dvojčat MZ však zdaleka není 100 %, je třeba vzít v úvahu i faktory prostředí. Důkaz genetického příspěvku k etiologii SCH byl dále podpořen adopční studií (Heston 1966; Kety a kol., 1968, 1994; Kendler a kol., 1994).

   Segregační analýzy ukazují, že model více genů lépe odpovídá pozorovaným vzorcům schizofrenie v rodinných studiích než model jednoho hlavního lokusu (Faraone a Tsuang, 1985; Risch a Baron, 1984; Vogler a kol., 1990). Bylo navrženo, že několik genů (v počtu 3 až 5) v epistáze může být odpovědných za genetickou etiologii schizofrenie (Risch, 1990).

2. Molekulárně genetické studie schizofrenie Pro analýzu vazeb, s výjimkou pohlavních chromozomů (Delisi a Crow, 1989), neexistuje žádná a priori hypotéza, která by se zaměřila na jakoukoli danou chromozomální oblast. Celý genom musí být systémově vyšetřen. Několik skenů SCH v celém genomu za dekádu zjistilo, že mnoho chromozomových oblastí mělo sugestivní důkazy pro vazbu, včetně chromozomu 1q21-q22, 1q31-q42, 2p22-q21, 4q24-q32, 6p24-p22, 6q16-p24 p21, 10p14-p13, 13q14-q32, 15q13-q14, 22q11-q13 (Coon a kol., 1994; Shaw a kol., 1998; Levinson a kol. 1998; Blouin a kol., 998; 99al., 19 Faraone a kol., 1998; Rees a kol., 1999; Williams a kol., 1999; Hovatta a kol., 1999; Brzustowicz a kol., 2000). Bylo však hlášeno pouze několik chromozomových oblastí s významnými důkazy o vazbě v celém genomu, včetně chromozomu 1q21-q22 (Brzustowicz et al., 2000), 6p24-p22 (Wang et al., 1995), 8p21 (Blouin et al. al., 1998) a 13q32 (Blouin et al., 1998).

   Další slibnou oblastí chromozomu je chromozom 1q 42. A rovnovážná translokace (1; 11)(q42.1; q14.3) byla spojena s velkou duševní chorobou včetně schizofrenie ve skotském rodokmenu velké rodiny (St Clair et al., 1990). Dva nové geny nazvané DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1) a DISC2 (Disrupted in Schizophrenia 2) na chromozomu 1q42.1 byly narušeny v bodě zlomu (Millar et al., 2000; 2001). To bylo potvrzeno ve vzorku finské rodiny (Hovatta et al., 1999) a další studii (Ekelund et al., 2001; Hwu et al., 2001).

   Všechny tyto studie ukázaly vzor replikace a nereplikace (Riley 2000). Pro detekci genů mírného účinku u komplexních poruch byly hlavním metodologickým problémem neadekvátní velikost vzorku a smíšená etnická příslušnost. Uvádí se, že pro adekvátní výkon může být zapotřebí alespoň 600 set ovlivněných sourozeneckých párů (Hauser et al., 1996).

   Studie kandidátských genů odhalily v posledním desetiletí nekonzistentní výsledky. Geny související s neurotransmitery, jako je dopamin (D1, D2, D3, D4, D5), serotonin, kyselina r-aminomáselná a geny receptoru glutamátu byly studovány pomocí asociačních a vazebných studií a nebyly získány žádné konzistentní výsledky (Asherson et al., 1995 Breyler a kol., 1995; Hranilovic a kol., 2000; Catalano a kol., 1993, Serretti a kol., 1999; Chen ACH, 1996, 1997). Geny související s růstem neuronů (Margolis et al., 1994), geny pro fosfolipázu (Peet, 1998, Wei 1998) a gen pro draslíkový kanál (hKCa3/KCNN3) (Dror et al., 1999) byly hlášeny jako asociace se schizofrenií. Při návrhu případové kontroly může mnoho hodnocených genů a fenotypů a směs etnicity ve vzorku zvýšit chyby typu I.

   Přístup pozičního kandidátního genu využívající strategii dysekvilibrie vazby může vyřešit dva výše uvedené problémy vyvolané přístupem studie asociace kandidátních genů na základě předchozích výsledků vazby ke zvýšení předchozí pravděpodobnosti a použitím trojic rodič-potomek jako vnitřní kontrola. Tento přístup je silnější než spojovací studie k nalezení genů náchylnosti komplexní poruchy, jako je schizofrenie (Risch a Merikangas, 1996). Díky jemným mapovacím důkazům vazby, mapování celé genomové sekvence a jednonukleotidového polymorfismu (SNP) a pokročilé dostupné technice microarray je tento přístup efektivnější pro lokalizaci genů náchylnosti schizofrenie (Owen et al., 2000; Baron 2001 ). Nedávno byla ve studii využívající výše uvedenou strategii hlášena signifikantní důkaz dysrovnovážného spojení schizofrenie s mikrosatelitním polymorfismem a SNP genu, NOTCH4 genu, na chromozomu 6p21 (Wei a Hemmings, 2000).

   Vzhledem k důležitosti adekvátní síly pro vazebnou analýzu a potenciálu pozičního kandidátního genového přístupu využívajícího vazebné dysequilibrium strategií navrhujeme tento projekt provést poziční klonování genů zranitelnosti schizofrenie. V této fázi jsme vlastním úsilím i ve spolupráci s Harvardskou univerzitou v těchto čtyřech letech shromáždili vzorek DNA přibližně 700 rodin s nejméně dvěma schizofrenními sourozenci a tento rodinný vzorek zajišťuje dostatečnou sílu pro analýzu vazeb a další poziční analýzu. klonovací strategie.

3. Neuropsychologický deficit u schizofrenie SCH měl rád poruchu neuropsychologických funkcí exekutivní funkce, trvalé pozornosti a pracovní paměti (Goldberg a Gold, 1995) a byl způsoben frontostriatální dysfunkcí (Elliot et al., 1995). Vícenásobné postižení lze nejlépe prokázat testovacími bateriemi spíše než jediným izolovaným testem (Kremen et al., 1994) a postižení silně naznačuje dysfunkci frontálně-temporálně-limbického okruhu (Gold a Harvey, 1993).

   Důkladněji byla studována vizuální udržovaná pozornost pomocí testu kontinuálního výkonu (CPT) a výkonná funkce pomocí testu Wisconsin Card Sorting Test (WCST). Těmi obtížnějšími jsou stabilní indikátory zranitelnosti, zatímco ty jednodušší mohou být zprostředkujícími indikátory zranitelnosti u schizofrenie (Chen a Faraone, 2000). Deficity CPT byly spojeny s negativními symptomy (Nuechterlein a kol., 1986; Hain a kol., 1993; Johnstone a Frith, 1996; Liu a kol., 1997) a s poruchou myšlení (Nuechterlein a kol., 1986; Strauss a kol. ., 1993; Nelson a kol., 1998) nebo dezorganizované symptomy (Liu a kol., 1997).

   Deficity ve výkonu WCST byly trvalé a předpovídaly dlouhodobou invaliditu, nezávislou na jiných kognitivních deficitech (Weinberger et al., 1986; Goldberg et al., 1988). Bylo zjištěno, že deficity WCST souvisí s dorzolaterálním prefrontálním kortexem (Weinberger a kol., 1986; Berman a kol., 1995) a že dopamimetika zlepšují jeho účinnost (Daniel a kol., 1991; Mattay a kol., 1996).

   Tyto deficity, u kterých bylo zjištěno, že jsou specifické pro SCH a s genetickým rizikem SCH, mohou tedy sloužit jako endofenotypy v genetické analýze SCH.

4. Endofenotypový přístup v molekulárně genetických studiích schizofrenie K vyřešení nedostatečné síly analýz a genetické heterogenity SCH bylo alternativní strategií využití specifické neurobiologické charakteristiky onemocnění jako endofenotypu odrážejícího účinek jediné genetické změny (Lander, 1988 ).

Deficit CPT byl potenciálním endofenotypem genetické náchylnosti k SCH (Chen a Faraone, 2000). Byl přítomen nejen u pacientů se SCH, ale také u jejich nepsychotických příbuzných (Grove et al., 1991; Mirsky et al., 1995; Chen et al., 1998). Na základě údajů od 148 nepsychotických příbuzných a 345 dospělých z komunity Chen a kol. (1998) zjistili, že poměr rizika recidivy λ byl vyšší než 15 pro nedegradovaný CPT a vyšší než 30 pro degradovaný CPT.

Použití deficitů CPT jako endofenotypů SCH by tedy poskytlo cennou míru genetického rizika, zlepšilo by výkon genetických analýz a mohlo by pomoci identifikovat geny náchylnosti ke schizofrenii. V našem vzorku asi 220 rodin absolvovalo hodnocení CPT a WCST. Máme v úmyslu přidat 80 rodin s daty CPT a WCST a vytvořit 300 rodin s dostupnými daty pro endofenotypovou studii. Je možné použít tyto endofenotypy pro další genetickou analýzu.

Tato endofenotypová strategie byla v poslední době úspěšná při mapování neurofyziologického deficitu schizofrenie, poklesu inhibice P50, do lokusů na chromozomu 15q13-14. Celogenomová vazebná analýza deficitu inhibice P50 v devíti multiplexních SCH rodinách zjistila významné skóre lod (Z = 5,30,  = 0) na lokusovém chromozomu 15q14. Když byla jako postižený fenotyp použita klinická diagnóza SCH, maximální skóre lod na stejném markeru nebylo statisticky významné (Freedman et al., 1997). Další neurobiologický deficit, dysfunkce sledování očí u schizofrenie, byla mapována na chromozom 6p23-21 s maximálním vícebodovým skóre 4,02. Opět, zatímco klinická diagnóza schizofrenie byla použita jako postižený fenotyp, výsledek vazby byl nevýznamný (Arolt et al., 1996). Stručně řečeno, s endofenotypovým přístupem využívajícím trvalé deficity pozornosti a adekvátní sílu, kterou náš vzorek poskytuje, máme důvěru v průlom v hledání genů zranitelnosti SCH.

Předběžné studie.

1. Kolekce schizofrenií spolupostižených sibpairů Rodina P.I. se od roku 1990 angažuje ve sběru schizofrenií spolupostižených sourozeneckých párů. S vědomím důležitosti a kritické nutnosti diagnostického hodnocení byli tito probandi, spolupostižený sourozenec a dostupný nepostižený sourozenec, stejně jako rodiče, hodnoceni pomocí polostrukturovaného diagnostického rozhovoru s psychiatrem (Hwu 1991a) za použití diagnostických kritérií DSM. -III-R a/nebo DSM-IV. Kromě toho byla podle evolučně teoretického modelu psychopatologie (Hwu 1985, 1992) sbírána také vývojová data. Všechna tato klinická data a data z rodokmenu byla založena v databance molekulárně genetické laboratoře (DBMGL) na katedře psychiatrie, College of Medicine, National Taiwan University pod záštitou P.I. Celkem je k dispozici pro analýzu vazeb v DBMGL asi 120 rodin schizofrenií spolupostižených sourozeneckých párů. Vzorky DNA byly zpravidla získány z periferních bílých krvinek všech dostupných subjektů rodiny, zejména spolupostižených sourozenců, alespoň jednoho nepostiženého sourozence a rodičů. Celkem bylo v DBMGL asi 1000 vzorků DNA. Byly také založeny buněčné linie lymfoblastových buněk transformovaných EBV-958. Všechny tyto subjekty studie byly pro tuto studii dobře informovány a byl získán informovaný souhlas. Všechny rodiny, které se účastnily této studie, byly pozvány, aby se připojily k „Rodinnému klubu New-Hope“ na pravidelná setkání a diskuse. Za účelem získání vzorků DNA bylo přijato přibližně 150 případů schizofrenie, které prošly podrobným klinickým hodnocením a pravidelným sledováním a komplexním neuropsychologickým vyšetřením, včetně CPT, WCST, WAIS-R a WMS. Pro získání vzorků DNA bylo také přijato přibližně 200 normálních kontrolních subjektů.

Byla dokončena 4letá celostátní spolupráce s Harvardskou univerzitou na Tchaj-wanu (Taiwan Schizophrenia Linkage Study, TSLS), sponzorovaná NIMH, USA, s cílem shromáždit rodiny se schizofrenií společně postiženými sourozeneckými páry. Bylo přijato 560 rodin. V tomto roce bude přijato celkem 600 rodin. Byly shromážděny vzorky DNA, buněčné linie a klinická data DIGS, OBR. Asi 220 rodin dostalo neuropsychologické vyšetření. (CPT a WCST).

1. Molekulárně genetické studie schizofrenie Naše molekulárně genetické studie schizofrenie byly podpořeny třemi po sobě jdoucími projekty: molekulárně genetickým projektem sponzorovaným Národní vědeckou radou (1989-1992), molekulárně genetickým projektem MPGRP (1993-1998) a molekulárně genetickým projektem MPSS (1998-2001) sponzorované NHRI. Raná fáze (1989-1992) tohoto molekulárně genetického projektu se soustředila na zřízení laboratorních zařízení a sběr společně postižených rodin schizofrenních sourozeneckých párů. 2. fáze tohoto molekulárně genetického projektu (1993-1998) pokračovala ve sběru rodin a sbírka byla rozšířena o sběr společně postižených bipolárních sourozeneckých párů, schizofrenních případů a normálních kontrol. Zjistili jsme, že polymorfismus genu androgenního receptoru (CAG)n má pravděpodobnou souvislost se schizofrenií (Hwu et al., 1995). Toto zjištění podpořilo zjištění DeLisi et al (1994). Byly propagovány molekulárně genetické metody vazebné analýzy a asociace kandidátních genů, tato laboratoř P.I. (Dr. Hwu) se rozhodl zdůraznit i tuto oblast. Výsledky této laboratoře byly: (1) Polymorfismus (48bp) repetic v genu pro receptor DRD4 nebyl významně spojen se schizofrenií (Hong et al., 1998); (2) Bylo zjištěno, že jediná mutace v DRD2 není spojena se schizofrenií (Chen et al., 1996) (3) Vzorky databanky tohoto projektu se spojily se třemi mezinárodními studiemi spolupráce využívajícími přístup pozičního klonování, které vyžadují relativně velké vzorek. Jednu organizuje Gill et al (1996) s názvem "Schizophrenia Collaborative Linkage Group", další vedl Dr. Moises (1995) na Kiel University v Německu a třetí je s Dr. Powellem v Londýně (Lin et al. ., 1995). Všechny tyto výsledky odhalily možné markery v chromozomech 6p, 11q, 13q, 19q a 22q. To naznačuje, že tchajwanští pacienti mohou mít v těchto oblastech možné geny náchylnosti, kromě chromozomu 13q (Lin et al., 1995), což odpovídá oligogenetickému modelu. (4) Bylo zjištěno, že asociační studie genu 5-HT2 receptoru umístěného na chromozomu 13q byla negativní; (5) Klinická epidemiologická analýza za použití koafektovaných sourozeneckých párů prokázala tendenci 3 nezávislých shluků symptomů dezorganizace, dezorganizace a negativního stavu reality (Hwu et al., 1997); (6) Důkaz slabé vazby na lokusy na chromozomu 6p24-22 (Hwu et al., 2000).

   3. fáze molekulárně genetické studie (1998-2001) pokračovala se zaměřením na sběr společně postižených rodin schizofrenních sourozeneckých párů a analýzu vazeb na hlášené sugestivní důkazy chromozomových oblastí, včetně chromozomu 1q21-q22, 1q31-q42, 6p21, 8p24- p21, 15q13-q14, 22q11-q14. Výsledky vazby byly (1) sugestivní důkaz vazby pro schizofrenii s negativními symptomy na chromozomu 6p24 a 22q12 a bez nich (Lin et al., 1999a) (2) žádný důkaz vazby GABAA receptoru α1 (GABRA1), β1 (GABRB1) gen podjednotky andβ3 (GABAB3) se schizofrenií (Lin et al., 1999b) (3) žádný důkaz vazby genu receptoru Glutamát GluR5 a GluR6 se schizofrenií (Lin et al., 1999c) (4) žádný důkaz vazby genu SCA1 se schizofrenií (Liu et al., 2001a) (5) sugestivní důkaz vazby na markeru (D8s1222) chromozomu 8p se schizofrenií (NPL Z skóre = 2,58, p=0,005) (Hwu et al., 2001a) (6) sugestivní důkaz vazby marker (D1s251) chromozomu 1q31-42 se schizofrenií (NPL Z skóre = 2,18, p=0,01) (Hwu et al., 2001b), Marker se nachází v blízkosti kandidátního genu DISC1. (7) sugestivní důkaz vazby markeru (D15s976) na 15q13-14 se schizofrenií (NPL Z skóre = 3,33, p=0,0003) (Liu et al., 2001b). (8) žádný důkaz vazby schizofrenie na lokusy na chromozomu 1q21-22 (Liu et al., 2001c). (9) Sugestivní vazba na genový lokus NOTCH4 na chromozomu 6p21.3 (NPL Z skóre = 2,79, p = 0,002) (Hwu et al. 2001c). Přístup kandidátního genu odhalil následující výsledky: (1) možná souvislost mezi polymorfismem genu dopaminového D4 receptoru (DRD4) s rychlou léčebnou odpovědí schizofrenie (Liu et al., 2001d). (2) žádná souvislost mezi polymorfismem genu cytosolové fosfolipázy A2 (c-PLA2) a schizofrenií (Liu et al., 2000).

2. Studie neuropsychologických deficitů u schizofrenie Zjistili jsme zhoršenou trvalou pozornost pomocí testu kontinuálního výkonu (CPT) jako znaku schizofrenie. Rodinné studie ukázaly, že trvalé deficity pozornosti měřené pomocí CPT jsou markery zranitelnosti schizofrenie (Chen a Faraone, 2000). Výsledky jsou: (1) podstatná část nepsychotických příbuzných probandů schizofrenie (19–34 %) má deficity CPT, které lze předvídat z výkonu CPT jejich probandů (Chen et al., 1998a); (2) subjekty se schizotypními rysy osobnosti také vykazují deficity CPT, které jsou specificky spojeny s negativními faktory schizotypie. (Chen a kol., 1998b); (3) Deficity CPT jsou přítomny u schizofrenních pacientů, jsou spojeny zejména s negativními a dezorganizovanými symptomy a pacienti s obtížnějšími verzemi CPT nejsou přístupní neuroleptické léčbě (Liu et al., 2000).

   Specifičnost CPT byla studována (Liu et al., 2000) u skupiny pacientů se schizofrenií (n=41) na rozdíl od skupiny bipolárních pacientů s psychotickými symptomy (n=46) a skupiny bipolárních pacientů bez psychotických symptomů (n=22) a skupina pacientů s nepsychotickou velkou depresivní poruchou (n=22). Bylo zjištěno, že deficity CPT jsou stabilními zranitelnými indikátory schizofrenie, zprostředkujícími indikátory vulnerability pro bipolární poruchu a indikátorem velké deprese závislým na stavu. Tyto výsledky ukazují, že deficity CPT jsou platným znakem schizofrenie.

3. Studie klinické heterogenity schizofrenie V oblasti psychiatrie je pro molekulárně genetické studie klíčové klinické psychopatologické pozadí. Hlavní řešitel (HGH) vyvinul evoluční psychopatologický teoretický model pro deskriptivní i neurobiologické studie. Byla publikována kompletní práce deskriptivní psychopatologické studie o schizofrenii [Schizophrenia: a deskriptivní psychopatologie, 1999 ISBN 957-9201-21-8, Taipei, Chu-ching Publishing Company]. K problematice klinické heterogenity se přiblížila nová statistická metoda využívající technologii grafického vykreslování (Chen, 1999) na základě hodnotící škály PANSS. Dva (Hwu a kol., 2001) nebo tři (Hwu a kol., 2001) podtypy schizofrenie byly vymezeny a potvrzeny sledováním a neuropsychologickými údaji, jako je porucha pozornosti (CPT). Během dvouletého sledování byly symptomy u schizofrenních pacientů stabilní (Hwu et al, 2001). To potvrzuje snahy o subtypování schizofrenie pomocí fenomenologických vzorců symptomů. Tato data naznačují možnou úspěšnost studie genetických vazeb u schizofrenie s ohledem na fenomenologické podtypy i endofenotypy ve vazebných i asociačních studiích.

Závěrem lze říci, že všechna tato předběžná data ukazují, že vzorek DNA, klinická a endofenotypová data byla v tomto programu POCOS dobře připravena. PI a jeho tým mají zkušenosti s prováděním laboratorních prací a další genetické analýzy v tomto projektu.