Eine positionelle Klonierungsstudie über Schizophrenie

1. Spezifische Ziele Dieses Teilprojekt der positionellen Klonierungsstudie der Schizophrenie (POCOS) hat zwei spezifische Ziele: (1) Lokalisierung und Identifizierung der Anfälligkeitsgene des phänomenologischen Phänotyps sowie der Endophänotypen der Schizophrenie (SCH) in spezifischen Chromosomenregionen; (2) Um einen spezifischen Polymorphismus von Kandidatengenen zu finden, die mit Endophänotypen und/oder phänomenologischen Phänotypen der Schizophrenie assoziiert sind. Diese Ergebnisse werden dieses POCOS-Team dazu führen: (1) ein neues klinisches Diagnoseverfahren und ein neues Präventionsprogramm zu entwickeln, einschließlich eines pharmakologischen Mittels in der Frühinterventionsbehandlung von SCH für Zwecke der öffentlichen Gesundheit; (2) Durchführung einer funktionellen Genomstudie an SCH; (3) den pathogenetischen Prozess abnormaler Gene bei abnormalen neuropsychologischen und neurobiologischen Funktionen von SCH zu untersuchen; (4) um die Natur und die Wirkung der Gen-Umwelt-Interaktion in der Ätiologie von SCH zu beschreiben.

   Alle genomweiten Scans zur Lokalisierung von Vulnerability-Genen ergaben bisher keine einheitlichen Ergebnisse. Die Schwierigkeit der molekulargenetischen Untersuchung von Schizophrenie liegt nicht in der Technologie der molekulargenetischen Untersuchung; Es ist die Schwierigkeit bei der klinischen Rekrutierung angemessener Proben. Kleine Stichprobengröße, diagnostische Unsicherheit und mehrere ethnische Zugehörigkeiten der Studienstichproben waren die Hauptgründe für diesen gegenwärtigen unfruchtbaren Zustand. Dieses POCOS wurde mit einer bemerkenswerten Stärke an Stichprobeneigenschaften entwickelt: (1) Verwendung einer ausreichend großen Stichprobengröße mit einer DNA-Probe von etwa 700 Familien mit mindestens zwei schizophrenen Geschwistern. Diese Familienstichprobe gewährleistet eine ausreichende Leistung für die Kopplungsanalyse und weitere positionelle Klonierungsstrategien, (2) die Verwendung standardisierter diagnostischer Bewertungsverfahren zur Diagnosebewertung, einschließlich des diagnostischen Interviews für genetische Studien (DIGS) und Krankenakten, (3) die Verwendung von Daten von beeinträchtigter Aufmerksamkeit und exekutive Funktion zur Definition des Endophänotyps von SCH in 300 Familien mit mindestens zwei Geschwistern, die von Schizophrenie betroffen sind. Diese Bedingungen machen das Design dieses POCOS heutzutage zu einem Durchbruch in der aktuellen molekulargenetischen Untersuchung von SCH.

   Die zu testenden Hypothesen sind: (1) Es gibt 3 bis 5 Vulnerabilitätsgene, die für die phänomenologische Schizophrenie verantwortlich sind, definiert durch die DSM-IV-Kriterien, die sich auf den Chromosomen 1q42, 6p22, 8p14, 15q14, 22q12 in der Nähe der Marker DIS251, D6S296, D8S1222, D15S976 befinden , D22S278; (2) Ein Anfälligkeitsgen ist verantwortlich für den Endophänotyp der Schizophrenie, definiert durch eine beeinträchtigte anhaltende Aufmerksamkeit, die durch einen kontinuierlichen Leistungstest (CPT) bewertet wird; Dieses verantwortliche Anfälligkeitsgen kann auf Chromosom 15q14 in der Nähe von D15S976 lokalisiert sein; (3) Unterschiedliche phänomenologische Subtypen der Schizophrenie, einschließlich des negativen Subtyps und des nicht-negativen Subtyps, können unterschiedliche Lod-Werte in der Kopplungsanalyse mit spezifischen genetischen Markern haben, die in dieser Studie vorgeschlagen wurden; (4) Es gibt Mutationen und/oder Polymorphismen in den Introns und/oder Exons der Kandidatengene, die mit dem Auftreten und/oder spezifischen Subtypen von SCH assoziiert sind.

2. Hintergrund und Bedeutung. Schizophrenie (SCH) ist eine verheerende und stigmatisierte psychiatrische Störung mit Hirnpathologie und hoher genetischer Belastung. Die Patienten werden in der Regel mit hohen sozialen Kosten von der Familie abhängig. Das Lokalisieren und Identifizieren der Schwachstellengene, das Lösen des sozialen Stigmas, das Entwerfen einer genetischen Beratung kann eine revolutionäre Entwicklung in der Psychiatrie bewirken.

Diese genomische Studie zu Schizophrenie (GEMS) besteht aus zwei komplementären Teilprojekten zur Durchführung der positionellen Klonierungsstudie zu SCH (POCOS) und zur Durchführung der psychologischen und genetischen Beratungsstudie (POGES) im selben Pool von Familien, die für die Studie rekrutiert wurden. Dieses Komponentenprojekt (Nr. 1), das POCOS, wurde unter Verwendung eines bahnbrechenden Ansatzes zur Lokalisierung und Identifizierung von Schwachstellengenen entwickelt. Das Projekt von POGES (NO.2) ist eine Humanitätsstudie, die die molekulargenetische Studie ergänzt und darauf ausgelegt ist, psychologische Probleme im Zusammenhang mit Stigmatisierung und genetischer Beratung dieser verheerenden Krankheit des Menschen zu untersuchen.

1. Genetische Grundlagen der Schizophrenie Genetische epidemiologische Studien haben gezeigt, dass SCH familiär ist und das Risiko für Verwandte ersten Grades ungefähr zehnmal so hoch ist wie das Risiko für Verwandte von Kontrollpersonen (Tsuang et al., 1980, 1995; Guze et al., 1983; Kendler 1988). . Monozygote Zwillingspaare hatten Konkordanzraten von 46%~53% und 14%~15% für dizygote Zwillingspaare (Kendler KS 1983; Gottesman II 1993; Prescott und Gottesman II, 1993). Die Heritabilität lag bei etwa 0,7. Allerdings liegt die Konkordanzrate bei MZ-Zwillingen bei weitem nicht bei 100 %, auch die Umweltfaktoren sollten berücksichtigt werden. Der Nachweis des genetischen Beitrags zur Ätiologie von SCH wurde weiter durch eine Adoptionsstudie gestützt (Heston 1966; Kety et al., 1968, 1994; Kendler et al., 1994).

   Segregationsanalysen weisen darauf hin, dass das Modell mehrerer Gene besser zu den beobachteten Mustern von Schizophrenie in Familienstudien passt als das Modell eines einzelnen Hauptlocus (Faraone und Tsuang, 1985; Risch und Baron, 1984; Vogler et al., 1990). Es wurde vermutet, dass mehrere Gene (3 bis 5 an der Zahl) in der Epistase für die genetische Ätiologie der Schizophrenie verantwortlich sein könnten (Risch, 1990).

2. Molekulargenetische Studien der Schizophrenie Für die Kopplungsanalyse gibt es außer den Geschlechtschromosomen (Delisi und Crow, 1989) keine a priori Hypothese, die sich auf eine gegebene chromosomale Region konzentriert. Das gesamte Genom muss systemisch gescreent werden. Einige genomweite Scans von SCH für das Jahrzehnt ergaben, dass viele Chromosomenregionen Hinweise auf eine Kopplung hatten, einschließlich Chromosom 1q21-q22, 1q31-q42, 2p22-q21, 4q24-q32, 6p24-p22, 6q16-q23, 8p24- p21, 10p14-p13, 13q14-q32, 15q13-q14, 22q11-q13 (Coon et al., 1994; Shaw et al., 1998; Levinson et al., 1998; Blouin et al., 1998; Kaufmann et al., 1998). ; Faraone et al., 1998; Rees et al., 1999; Williams et al., 1999; Hovatta et al., 1999; Brzustowicz et al., 2000). Es wurde jedoch nur von wenigen Chromosomenregionen berichtet, dass sie genomweite signifikante Kopplungsnachweise aufweisen, darunter Chromosom 1q21-q22 (Brzustowicz et al., 2000), 6p24-p22 (Wang et al., 1995), 8p21 (Blouin et al., 1998) und 13q32 (Blouin et al., 1998).

   Eine weitere vielversprechende Chromosomenregion ist Chromosom 1q 42. Eine Balance-Translokation (1; 11)(q42.1; q14.3) wurde in einer schottischen Großfamilie mit schweren psychischen Erkrankungen, einschließlich Schizophrenie, in Verbindung gebracht (St. Clair et al., 1990). Zwei neue Gene namens DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1) und DISC2 (Disrupted in Schizophrenia 2) auf Chromosom 1q42.1 wurden am Breakpoint zerstört (Millar et al., 2000; 2001). Dies wurde in einer finnischen Familienstichprobe (Hovatta et al., 1999) und einer weiteren Studie (Ekelund et al., 2001; Hwu et al., 2001) bestätigt.

   Alle diese Studien haben ein Replikations- und Nicht-Replikationsmuster gezeigt (Riley 2000). Beim Nachweis von Genen mit mäßiger Wirkung bei komplexen Erkrankungen waren eine unzureichende Stichprobengröße und eine gemischte ethnische Zugehörigkeit große methodische Probleme. Es wird argumentiert, dass mindestens 600 betroffene Geschwisterpaare für eine angemessene Stromversorgung erforderlich sein könnten (Hauser et al., 1996).

   Studien zu Kandidatengenen zeigten in den letzten zehn Jahren widersprüchliche Ergebnisse. Mit Neurotransmittern verwandte Gene wie Dopamin (D1, D2, D3, D4, D5), Serotonin, r-Aminobuttersäure und Glutamat-Rezeptorgene wurden sowohl unter Verwendung von Assoziations- als auch Kopplungsstudien untersucht, und es wurden keine konsistenten Ergebnisse erzielt (Asherson et al., 1995 , Breyler et al., 1995; Hranilovic et al., 2000; Catalano et al., 1993; Serretti et al., 1999; Chen ACH, 1996, 1997). Neuronwachstumsbezogene Gene (Margolis et al., 1994), Phospholipase-Gene (Peet, 1998, Wei 1998) und ein Kaliumkanalgen (hKCa3/KCNN3) (Dror et al., 1999) wurden im Zusammenhang mit Schizophrenie berichtet. Im Fall-Kontroll-Design können viele Gene und Phänotypen, die bewertet werden, und eine Mischung aus ethnischer Zugehörigkeit in der Stichprobe die Typ-I-Fehler aufblähen.

   Der Positions-Kandidatengen-Ansatz unter Verwendung der Kopplungsdysgleichgewichtsstrategie kann die obigen zwei Probleme lösen, die durch den Ansatz der Kandidatengen-Assoziationsstudie auf der Grundlage der vorherigen Kopplungsergebnisse aufgeworfen wurden, um die vorherige Wahrscheinlichkeit zu erhöhen und Eltern-Nachkommen-Trios als interne Kontrolle zu verwenden. Dieser Ansatz ist leistungsfähiger als Kopplungsstudien, um die Anfälligkeitsgene für komplexe Störungen wie Schizophrenie zu lokalisieren (Risch und Merikangas, 1996). Mit den Nachweisen der Feinkartierung von Kopplungen, der Karte des gesamten Genoms und des Einzelnukleotid-Polymorphismus (SNP) und der fortschreitenden verfügbaren Microarray-Technik ist dieser Ansatz effizienter, um die Anfälligkeitsgene der Schizophrenie zu lokalisieren (Owen et al., 2000; Baron 2001 ). Kürzlich wurde in einer Studie, die die obige Strategie verwendet, ein signifikanter Hinweis auf eine Kopplungsdysbalance von Schizophrenie mit einem Mikrosatellitenpolymorphismus und einem SNP eines Gens, des NOTCH4-Gens, auf Chromosom 6p21 (Wei und Hemmings, 2000) berichtet.

   In Anbetracht der Bedeutung einer angemessenen Leistung für die Kopplungsanalyse und der Potenziale eines Positionskandidatengen-Ansatzes unter Verwendung von Kopplungsdysgleichgewichtsstrategien schlagen wir dieses Projekt vor, um Positionsklonierung von Vulnerabilitätsgenen der Schizophrenie durchzuführen. In dieser Phase haben wir in diesen vier Jahren die DNA-Probe von rund 700 Familien mit mindestens zwei schizophrenen Geschwistern durch unsere eigenen Bemühungen sowie durch Zusammenarbeit mit der Harvard University gesammelt, und diese Familienprobe gewährleistet eine ausreichende Aussagekraft für die Verknüpfungsanalyse und weitere Positionsbestimmung Klonen Strategie.

3. Neuropsychologisches Defizit bei Schizophrenie SCH hatte gerne eine Beeinträchtigung der neuropsychologischen Funktionen der exekutiven Funktion, der anhaltenden Aufmerksamkeit und des Arbeitsgedächtnisses (Goldberg und Gold, 1995) und war auf eine frontostriatale Dysfunktion zurückzuführen (Elliot et al., 1995). Mehrfachbeeinträchtigungen können am besten durch Testbatterien demonstriert werden, eher als durch einzelne, isolierte Tests (Kremen et al., 1994), und die Beeinträchtigungen deuten stark auf eine Dysfunktion des frontal-temporal-limbischen Kreislaufs hin (Gold und Harvey, 1993).

   Visuelle Daueraufmerksamkeit durch den Continuous Performance Test (CPT) und Exekutivfunktion durch den Wisconsin Card Sorting Test (WCST) wurden gründlicher untersucht. Die schwierigeren sind stabile Vulnerabilitätsindikatoren, während die einfacheren möglicherweise vermittelnde Vulnerabilitätsindikatoren bei Schizophrenie sind (Chen und Faraone, 2000). CPT-Defizite waren mit negativen Symptomen (Nuechterlein et al., 1986; Hain et al., 1993; Johnstone und Frith, 1996; Liu et al., 1997) und mit Denkstörungen (Nuechterlein et al., 1986; Strauss et al ., 1993; Nelson et al., 1998) oder desorganisierte Symptome (Liu et al., 1997).

   Defizite in der WCST-Leistung waren dauerhaft und prognostizierten eine langfristige Behinderung, unabhängig von anderen kognitiven Defiziten (Weinberger et al., 1986; Goldberg et al., 1988). Es wurde festgestellt, dass WCST-Defizite mit dem dorsolateralen präfrontalen Kortex zusammenhängen (Weinberger et al., 1986; Berman et al., 1995) und dass die dopamimetischen Medikamente seine Leistung verbessern (Daniel et al., 1991; Mattay et al., 1996).

   Diese Defizite, die sich als spezifisch für SCH und mit einem genetischen Risiko für SCH herausstellen, können somit als Endophänotypen in der genetischen Analyse von SCH dienen.

4. Endophänotyp-Ansatz in molekulargenetischen Studien der Schizophrenie Um die unzureichende Aussagekraft von Analysen und die genetische Heterogenität von SCH zu beheben, bestand eine alternative Strategie darin, ein spezifisches neurobiologisches Merkmal der Krankheit als Endophänotyp zu verwenden, der die Wirkung einer einzelnen genetischen Veränderung widerspiegelt (Lander, 1988 ).

Das CPT-Defizit war ein potentieller Endophänotyp der genetischen Anfälligkeit für SCH (Chen und Faraone, 2000). Es war nicht nur bei SCH-Patienten vorhanden, sondern auch bei ihren nicht-psychotischen Verwandten (Grove et al., 1991; Mirsky et al., 1995; Chen et al., 1998). Unter Verwendung von Daten von 148 nicht-psychotischen Verwandten und 345 Erwachsenen aus der Gemeinschaft haben Chen et al. (1998) fanden heraus, dass das Rezidivrisikoverhältnis λ größer als 15 für das nicht abgebaute CPT und größer als 30 für das abgebaute CPT war.

Daher würde die Verwendung von CPT-Defiziten als Endophänotypen von SCH ein wertvolles Maß für das genetische Risiko liefern, die Aussagekraft genetischer Analysen verbessern und helfen, Anfälligkeitsgene für Schizophrenie zu identifizieren. In unserer Stichprobe haben rund 220 Familien eine CPT- und WCST-Bewertung erhalten. Wir beabsichtigen, 80 Familien mit CPT- und WCST-Daten hinzuzufügen und 300 Familien mit verfügbaren Daten für eine Endophänotypstudie zu erstellen. Es ist möglich, diese Endophänotypen für weitere genetische Analysen zu verwenden.

Diese Endophänotyp-Strategie war kürzlich erfolgreich bei der Kartierung eines neurophysiologischen Defizits der Schizophrenie, Abnahme der P50-Hemmung, auf Loci bei Chromosom 15q13-14. Die genomweite Kopplungsanalyse des P50-Inhibitionsdefizits in neun Multiplex-SCH-Familien ergab einen signifikanten Lod-Score (Z = 5,30,  = 0) an einem Loci Chromosom 15q14. Wenn die klinische Diagnose SCH als betroffener Phänotyp verwendet wurde, war der maximale Lod-Score bei demselben Marker statistisch nicht signifikant (Freedman et al., 1997). Das andere neurobiologische Defizit, die Eye-Tracking-Dysfunktion der Schizophrenie, wurde auf Chromosom 6p23-21 mit dem maximalen Multipoint-Lod-Score von 4,02 kartiert. Obwohl die klinische Diagnose Schizophrenie als betroffener Phänotyp verwendet wurde, war das Verknüpfungsergebnis wiederum nicht signifikant (Arolt et al., 1996). Zusammenfassend lässt sich sagen, dass wir mit dem Endophänotyp-Ansatz unter Verwendung anhaltender Aufmerksamkeitsdefizite und der angemessenen Leistung, die unsere Probe bietet, Vertrauen in den Durchbruch der Suche nach Schwachstellengenen von SCH haben.

Vorläufige Studien.

1. Sammlung von Schizophrenie-Co-betroffenen Sibpairs Family The P.I. engagiert sich seit 1990 für die Sammlung der von Schizophrenie mitbetroffenen Geschwisterpaare. Im Bewusstsein der Wichtigkeit und kritischen Notwendigkeit einer diagnostischen Beurteilung wurden diese Probanden, mitbetroffene Geschwister und verfügbare nicht betroffene Geschwister sowie die Eltern mit einem halbstrukturierten psychiatrischen diagnostischen Interview (Hwu 1991a) unter Verwendung diagnostischer Kriterien von DSM beurteilt -III-R und/oder DSM-IV. Außerdem wurden unter dem evolutionstheoretischen Modell der Psychopathologie (Hwu 1985, 1992) auch Entwicklungsdaten erhoben. Alle diese klinischen Daten und Stammbaumdaten wurden in der Datenbank des molekulargenetischen Labors (DBMGL) in der Abteilung für Psychiatrie, College of Medicine, National Taiwan University unter der Schirmherrschaft des P.I. Insgesamt stehen in der DBMGL etwa 120 Schizophrenie-co-betroffene Geschwisterfamilien für die Kopplungsanalyse zur Verfügung. In der Regel wurden die DNA-Proben aus den peripheren weißen Blutkörperchen aller verfügbaren Personen der Familie, insbesondere der mitbetroffenen Geschwister, mindestens eines nicht betroffenen Geschwisters und der Eltern, gewonnen. Insgesamt befanden sich rund 1000 DNA-Proben im DBMGL. Zelllinien von EBV-958-transformierten Lymphoblastenzellen wurden ebenfalls etabliert. Alle diese Studienteilnehmer wurden für diese Studie gut aufgeklärt und ihre Einverständniserklärung eingeholt. Alle Familien, die an dieser Studie teilnahmen, wurden eingeladen, einem "New-Hope Family Club" für regelmäßige Treffen und Diskussionen beizutreten. Etwa 150 Schizophrenie-Fälle, die eine detaillierte klinische Bewertung und regelmäßige Nachsorge sowie eine umfassende neuropsychologische Bewertung, einschließlich CPT, WCST, WAIS-R und WMS, erhielten, wurden für die Entnahme von DNA-Proben rekrutiert. Rund 200 normale Kontrollpersonen wurden auch für die Gewinnung von DNA-Proben rekrutiert.

Eine 4-jährige landesweite Zusammenarbeit mit der Harvard University in Taiwan (Taiwan Schizophrenia Linkage Study, TSLS), gesponsert vom NIMH, USA, zur Sammlung von Familien mit co-betroffenen Geschwisterpaaren mit Schizophrenie wurde abgeschlossen. 560 Familien wurden rekrutiert. Insgesamt werden in diesem Jahr 600 Familien rekrutiert. DNA-Proben, Zelllinien und klinische Daten von DIGS, FIG wurden gesammelt. Etwa 220 Familien wurden neuropsychologisch untersucht. (CPT und WCST).

1. Molekulargenetische Studien zur Schizophrenie Unsere molekulargenetischen Studien zur Schizophrenie wurden durch drei aufeinanderfolgende Projekte unterstützt: das vom National Science Council geförderte molekulargenetische Projekt (1989-1992), das molekulargenetische Projekt von MPGRP (1993-1998) und das molekulargenetische Projekt von MPSS (1998-2001), gesponsert von NHRI. Die frühe Phase (1989-1992) dieses molekulargenetischen Projekts konzentrierte sich auf die Einrichtung von Laboreinrichtungen und das Sammeln von co-betroffenen schizophrenen Geschwisterpaarfamilien. Die 2. Phase dieses molekulargenetischen Projekts (1993-1998) setzte die Sammlung von Familien fort, und die Sammlung wurde erweitert, um die co-betroffenen bipolaren Geschwisterpaare, schizophrenen Fälle und normale Kontrollen zu sammeln. Wir fanden heraus, dass der Polymorphismus des Androgenrezeptorgens von (CAG)n eine wahrscheinliche Assoziation mit Schizophrenie hatte (Hwu et al., 1995). Dieser Befund stützte den Befund von DeLisi et al. (1994). Die molekulargenetischen Methoden der Kopplungsanalyse und Kandidatengenassoziation wurden gefördert, dieses Labor des P.I. (DR. Hwu) rückte auch in diesem Bereich in den Vordergrund. Die Ergebnisse dieses Labors waren: (1) Der Polymorphismus von (48 bp) Wiederholungen im DRD4-Rezeptorgen war nicht signifikant mit Schizophrenie verbunden (Hong et al., 1998); (2) Es wurde festgestellt, dass eine einzelne Mutation in DRD2 nicht mit Schizophrenie assoziiert ist (Chen et al., 1996). (3) Die Proben der Datenbank dieses Projekts waren drei internationalen Kooperationsstudien beigetreten, die einen Positions-Klonierungsansatz verwenden, der relativ groß sein muss Probe. Die eine wird von Gill et al. (1996) mit dem Titel "Schizophrenia Collaborative Linkage Group" organisiert, eine andere wurde von Dr. Moises (1995) an der Universität Kiel, Deutschland, geleitet und die dritte wird von Dr. Powell in London (Lin et al ., 1995). Alle diese Ergebnisse zeigten die möglichen Marker in den Chromosomen 6p, 11q, 13q, 19q und 22q. Dies deutet darauf hin, dass taiwanesische Patienten in diesen Regionen möglicherweise Anfälligkeitsgene haben, mit Ausnahme von Chromosom 13q (Lin et al., 1995), was zu einem oligogenetischen Modell passt. (4) Die Assoziationsstudie zum 5-HT2-Rezeptorgen auf Chromosom 13q wurde als negativ befunden; (5) Klinische epidemiologische Analysen unter Verwendung von co-betroffenen Geschwisterpaaren zeigten die Tendenz von 3 unabhängigen Symptomclustern von Realitätsdesorganisation, Desorganisation und negativem Zustand (Hwu et al., 1997); (6) Schwacher Kopplungsnachweis zu Loci auf Chromosom 6p24-22 (Hwu et al., 2000).

   Die 3. Phase der molekulargenetischen Studie (1998-2001) konzentrierte sich weiterhin auf das Sammeln von co-betroffenen schizophrenen Geschwisterpaarfamilien und Kopplungsanalysen zu gemeldeten Hinweisen auf Chromosomenregionen, einschließlich Chromosom 1q21-q22, 1q31-q42, 6p21, 8p24- S. 21, 15q13-q14, 22q11-q14. Die Kopplungsergebnisse waren (1) Anhaltspunkte für eine Kopplung für Schizophrenie mit und ohne negative Symptome auf Chromosom 6p24 und 22q12 (Lin et al., 1999a) (2) keine Kopplungsnachweise für GABAA-Rezeptor α1 (GABRA1), β1 (GABRB1) und β3 (GABAB3)-Untereinheit-Gen mit Schizophrenie (Lin et al., 1999b) (3) kein Hinweis auf eine Verknüpfung des Glutamat-GluR5- und GluR6-Rezeptorgens mit Schizophrenie (Lin et al., 1999c) (4) kein Hinweis auf eine Verknüpfung des SCA1-Gens mit Schizophrenie (Liu et al., 2001a) (5) Anhaltspunkt für einen Zusammenhang mit dem Marker (D8s1222) von Chromosom 8p mit Schizophrenie (NPL Z-Score = 2,58, p = 0,005) (Hwu et al., 2001a) (6) Anhaltspunkt für einen Zusammenhang von Marker (D1s251) von Chromosom 1q31-42 mit Schizophrenie (NPL Z-Score = 2,18, p = 0,01) (Hwu et al., 2001b), Der Marker befindet sich in der Nähe des DISC1-Kandidatengens. (7) Hinweis auf eine Kopplung des Markers (D15s976) an 15q13-14 mit Schizophrenie (NPL Z-Score = 3,33, p = 0,0003) (Liu et al., 2001b). (8) kein Hinweis auf eine Verknüpfung von Schizophrenie mit Loci auf Chromosom 1q21-22 (Liu et al., 2001c). (9) Suggestive Verknüpfung mit dem NOTCH4-Genlokus auf Chromosom 6p21.3 (NPL-Z-Score = 2,79, p=0,002) (Hwu et al. 2001c). Der Kandidatengen-Ansatz hat die folgenden Ergebnisse gezeigt: (1) mögliche Assoziation zwischen dem Dopamin-D4-Rezeptor (DRD4)-Genpolymorphismus und dem schnellen Ansprechen auf die Behandlung von Schizophrenie (Liu et al., 2001d). (2) kein Zusammenhang zwischen Cytosol-Phospholipase A2 (c-PLA2)-Genpolymorphismus und Schizophrenie (Liu et al., 2000).

2. Studien zu neuropsychologischen Defiziten bei Schizophrenie Wir fanden eine beeinträchtigte anhaltende Aufmerksamkeit durch einen kontinuierlichen Leistungstest (CPT) als Merkmalsmarker für Schizophrenie. Familienstudien haben gezeigt, dass anhaltende Aufmerksamkeitsdefizite, gemessen mit dem CPT, Anfälligkeitsmarker für Schizophrenie sind (Chen und Faraone, 2000). Die Ergebnisse sind: (1) ein beträchtlicher Anteil nicht-psychotischer Verwandter von Schizophrenie-Probanden (19–34 %) hat CPT-Defizite, die aus der CPT-Leistung ihrer Probanden vorhergesagt werden können (Chen et al., 1998a); (2) Personen mit schizotypischen Persönlichkeitsmerkmalen weisen auch CPT-Defizite auf, die speziell mit negativen Faktoren der Schizotypie assoziiert sind. (Chenet al., 1998b); (3) CPT-Defizite sind bei schizophrenen Patienten vorhanden, sind besonders mit negativen und desorganisierten Symptomen verbunden, und diejenigen mit schwierigeren CPT-Versionen sind für eine neuroleptische Behandlung nicht zugänglich (Liu et al., 2000).

   Die Spezifität von CPT wurde in einer Gruppe von Schizophreniepatienten (n=41) im Gegensatz zu der Gruppe von bipolaren Patienten mit psychotischen Symptomen (n=46) und der Gruppe von bipolaren Patienten ohne psychotische Symptome untersucht (Liu et al., 2000). (n=22) und eine Gruppe von Patienten mit nicht-psychotischer Major Depression (n=22). Es wurde festgestellt, dass CPT-Defizite stabile anfällige Indikatoren für Schizophrenie, vermittelnde Anfälligkeitsindikatoren für bipolare Störungen und zustandsabhängige Indikatoren für schwere Depressionen sind. Diese Ergebnisse zeigen, dass CPT-Defizite gültige Merkmalsmarker für Schizophrenie sind.

3. Studien zur klinischen Heterogenität der Schizophrenie Im Bereich der Psychiatrie ist der klinisch-psychopathologische Hintergrund für molekulargenetische Studien entscheidend. Der Studienleiter (HGH) hatte ein evolutionäres psychopathologisches Theoriemodell für deskriptive sowie neurobiologische Studien entwickelt. Die vollständige Arbeit der deskriptiven psychopathologischen Studie über Schizophrenie wurde veröffentlicht [Schizophrenia: a descriptive psychopathology, 1999 ISBN 957-9201-21-8, Taipei, Chu-ching Publishing Company]. Das Problem der klinischen Heterogenität wurde durch ein neuartiges statistisches Verfahren unter Verwendung der grafischen Plottechnologie (Chen, 1999) auf der Grundlage der PANSS-Bewertungsskala angegangen. Zwei (Hwu et al., 2001) oder drei (Hwu et al., 2001) Subtypen der Schizophrenie wurden abgegrenzt und durch Follow-up- und neuropsychologische Daten wie Aufmerksamkeitsstörungen (CPT) validiert. Während der zweijährigen Nachbeobachtungszeit waren die Symptommuster der schizophrenen Patienten stabil (Hwu et al., 2001). Dies bestätigt die Subtypisierungsbemühungen bei Schizophrenie anhand phänomenologischer Symptommuster. Diese Daten deuten auf die mögliche Fruchtbarkeit genetischer Kopplungsstudien bei Schizophrenie hin, wenn man die phänomenologischen Subtypen sowie Endophänotypen in Kopplungs- und Assoziationsstudien berücksichtigt.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass all diese vorläufigen Daten zeigen, dass die DNA-Probe sowie die klinischen und endophänotypischen Daten in diesem POCOS-Programm gut vorbereitet wurden. Der PI und sein Team sind erfahren in der Durchführung der Laborarbeiten und weiteren genetischen Analysen in diesem Projekt.