Un estudio de clonación posicional en la esquizofrenia

1. Objetivos específicos Este proyecto componente del estudio de clonación posicional de la esquizofrenia (POCOS) tiene dos objetivos específicos: (1) localizar e identificar los genes de vulnerabilidad del fenotipo fenomenológico, así como los endofenotipos de la esquizofrenia (SCH) en regiones cromosómicas específicas; (2) Encontrar polimorfismo específico de genes candidatos asociados con endofenotipos y/o fenotipos fenomenológicos de esquizofrenia. Estos resultados llevarán a este equipo de POCOS a: (1) desarrollar un nuevo método de diagnóstico clínico y un nuevo programa de prevención que incluya un agente farmacológico en el tratamiento de intervención temprana de SCH con fines de salud pública; (2) hacer un estudio genómico funcional en SCH; (3) estudiar el proceso patogénico de genes anormales en funciones neuropsicológicas y neurobiológicas anormales de SCH; (4) delinear la naturaleza y el efecto de la interacción gen-ambiental en la etiología de SCH.

   Hasta el momento, todos los escaneos de todo el genoma para la localización de genes de vulnerabilidad no revelaron resultados consistentes. La dificultad del estudio genético molecular de la esquizofrenia no es la tecnología del estudio genético molecular; Es la dificultad en el reclutamiento clínico de muestras adecuadas. El pequeño tamaño de la muestra, la incertidumbre diagnóstica y las múltiples etnias de las muestras de estudio fueron las principales razones de esta condición infructuosa actual. Este POCOS está diseñado con una fortaleza notable de las características de la muestra: (1) Usar un tamaño de muestra lo suficientemente grande con una muestra de ADN de alrededor de 700 familias con al menos dos hermanos esquizofrénicos. Esta muestra familiar asegura el poder adecuado para el análisis de vinculación y una estrategia de clonación posicional adicional, (2) Usar un método de evaluación de diagnóstico estandarizado para la evaluación del diagnóstico, incluida la Entrevista de diagnóstico para el estudio genético (DIGS) y Registros de historias clínicas, (3) Usar datos de problemas de atención y función ejecutiva para definir endofenotipo de SCH en 300 familias con al menos dos hermanos afectados con esquizofrenia. Estas condiciones hacen que el diseño de este POCOS suponga un gran avance en el estudio de la genética molecular actual del SCH.

   Las hipótesis a probar son: (1) Existen de 3 a 5 genes de vulnerabilidad responsables de la esquizofrenia fenomenológica, definida por los criterios del DSM-IV, que se localizan en los cromosomas 1q42, 6p22, 8p14, 15q14, 22q12 cerca de los marcadores DIS251, D6S296, D8S1222, D15S976 , D22S278, respectivamente; (2) Un gen de vulnerabilidad es responsable del endofenotipo de la esquizofrenia, definido por una atención sostenida deteriorada evaluada por la prueba de rendimiento continuo (CPT); Este gen de vulnerabilidad responsable puede estar ubicado en el cromosoma 15q14 cerca de D15S976; (3) Los diferentes subtipos fenomenológicos de esquizofrenia, incluido el subtipo negativo y el subtipo no negativo, pueden tener diferentes puntuaciones de lod en el análisis de ligamiento con marcadores genéticos específicos propuestos en este estudio; (4) Existen mutaciones y/o polimorfismos en los intrones y/o exones de los genes candidatos asociados con la ocurrencia y/o subtipos específicos de SCH.

2. Antecedentes y significado. La esquizofrenia (SCH) es un trastorno psiquiátrico devastador y estigmatizado con patología cerebral y alta carga genética. Los pacientes suelen volverse dependientes de la familia con gran coste social. Localizar e identificar los genes de vulnerabilidad, resolver el estigma social, diseñar asesoramiento genético puede traer un desarrollo revolucionario en psiquiatría.

Este estudio genómico sobre la esquizofrenia (GEMS) consta de dos proyectos de componentes complementarios para realizar el estudio de clonación posicional en SCH (POCOS) y para realizar el estudio de asesoramiento psicológico y genético (POGES) en el mismo grupo de familias reclutadas para el estudio. Este proyecto componente (NO.1), el POCOS está diseñado utilizando un enfoque innovador para localizar e identificar genes de vulnerabilidad. El proyecto de POGES (NO.2) es un estudio de humanidad complementario al estudio de genética molecular y está diseñado para explorar cuestiones psicológicas relacionadas con el estigma y el asesoramiento genético de esta devastadora enfermedad del ser humano.

1. Base genética de la esquizofrenia Los estudios epidemiológicos genéticos revelaron que la SCH es familiar y que el riesgo para los familiares de primer grado es aproximadamente diez veces mayor que el riesgo para los familiares de los controles (Tsuang et al., 1980, 1995; Guze et al., 1983; Kendler 1988) . Los pares de gemelos monocigotos tenían tasas de concordancia del 46%~53% y del 14%~15% para los pares de gemelos dicigóticos (Kendler KS 1983; Gottesman II 1993; Prescott y Gottesman II, 1993). La heredabilidad fue de alrededor de 0,7. Sin embargo, la tasa de concordancia en gemelos MZ está lejos del 100%, los factores ambientales también deben ser considerados. La evidencia de la contribución genética a la etiología de SCH fue respaldada por un estudio de adopción (Heston 1966; Kety et al., 1968, 1994; Kendler et al., 1994).

   Los análisis de segregación indican que el modelo de genes múltiples se ajusta mejor a los patrones observados de esquizofrenia en estudios familiares que el modelo de locus principal único (Faraone y Tsuang, 1985; Risch y Baron, 1984; Vogler et al., 1990). Se sugirió que varios genes (3 a 5 en número) en la epistasis podrían ser responsables de la etiología genética de la esquizofrenia (Risch, 1990).

2. Estudios genéticos moleculares de la esquizofrenia Para el análisis de ligamiento, excepto los cromosomas sexuales (Delisi y Crow, 1989), no existe una hipótesis a priori para centrarse en una región cromosómica dada. Todo el genoma debe examinarse sistémicamente. Algunos escaneos de todo el genoma de SCH durante la década encontraron que muchas regiones cromosómicas tenían evidencias sugestivas de ligamiento, incluido el cromosoma 1q21-q22, 1q31-q42, 2p22-q21, 4q24-q32, 6p24-p22, 6q16-q23, 8p24- p21, 10p14-p13, 13q14-q32, 15q13-q14, 22q11-q13 (Coon et al., 1994; Shaw et al., 1998; Levinson et al.1998; Blouin et al., 1998; Kaufmann et al.1998 ; Faraone et al., 1998; Rees et al., 1999; Williams et al., 1999; Hovatta et al., 1999; Brzustowicz et al., 2000). Sin embargo, solo unas pocas regiones cromosómicas fueron reportadas alguna vez con evidencias de ligamiento significativo en todo el genoma, incluyendo el cromosoma 1q21-q22 (Brzustowicz et al., 2000), 6p24-p22 (Wang et al., 1995), 8p21 (Blouin et al. al., 1998), y 13q32 (Blouin et al., 1998).

   Otra región cromosómica prometedora es el cromosoma 1q 42. Una translocación del equilibrio (1; 11)(q42.1; q14.3) se asoció con una enfermedad mental importante, incluida la esquizofrenia, en un pedigrí de familia numerosa escocesa (St Clair et al., 1990). Dos genes nuevos denominados DISC1 (Alterado en la esquizofrenia 1) y DISC2 (Alterado en la esquizofrenia 2) en el cromosoma 1q42.1 se interrumpieron en el punto de ruptura (Millar et al., 2000; 2001). Esto se confirmó en una muestra familiar finlandesa (Hovatta et al., 1999) y otro estudio (Ekelund et al., 2001; Hwu et al, 2001).

   Todos estos estudios han mostrado un patrón de replicación y no replicación (Riley 2000). Para la detección de genes de efecto modesto en trastornos complejos, el tamaño de la muestra inadecuado y la etnicidad mixta fueron los principales problemas metodológicos. Se argumenta que al menos 600 pares de hermanos afectados pueden ser necesarios para una potencia adecuada (Hauser et al., 1996).

   Los estudios de genes candidatos revelaron resultados inconsistentes en la última década. Los genes relacionados con los neurotransmisores, como la dopamina (D1, D2, D3, D4, D5), la serotonina, el ácido r-aminobutírico y los genes del receptor de glutamato se han estudiado mediante estudios de asociación y de enlace y no se han obtenido resultados consistentes (Asherson et al., 1995). , Breyler et al., 1995; Hranilovic et al. 2000; Catalano et al., 1993, Serretti et al., 1999; Chen ACH, 1996,1997). Los genes relacionados con el crecimiento neuronal (Margolis et al., 1994), los genes de fosfolipasa (Peet, 1998, Wei 1998) y un gen del canal de potasio (hKCa3/KCNN3) (Dror et al., 1999) se han asociado con la esquizofrenia. En el diseño de casos y controles, muchos genes y fenotipos que se evalúan y la mezcla de etnias en la muestra pueden inflar los errores de tipo I.

   El enfoque del gen candidato posicional que usa la estrategia de desequilibrio de ligamiento puede resolver los dos problemas anteriores planteados por el enfoque del estudio de asociación de genes candidatos basado en los resultados de ligamiento previos para aumentar la probabilidad previa y usar tríos de padres e hijos como control interno. Este enfoque es más poderoso que el estudio de ligamiento para localizar los genes de susceptibilidad de un trastorno complejo como la esquizofrenia (Risch y Merikangas, 1996). Con las evidencias de vinculación de mapeo fino, la secuencia del genoma completo y el mapa de polimorfismo de un solo nucleótido (SNP), y la técnica avanzada de microarray disponible, este enfoque es más eficiente para localizar los genes de susceptibilidad de la esquizofrenia (Owen et al., 2000; Baron 2001). ). Recientemente, un estudio que utilizó la estrategia anterior ha informado evidencia significativa de desequilibrio de ligamiento de la esquizofrenia con un polimorfismo de microsatélites y un SNP de un gen, el gen NOTCH4, en el cromosoma 6p21 (Wei y Hemmings, 2000).

   Teniendo en cuenta la importancia de la potencia adecuada para el análisis de ligamiento y los potenciales del enfoque del gen candidato posicional utilizando estrategias de desequilibrio de ligamiento, proponemos este proyecto para realizar la clonación posicional de genes de vulnerabilidad de la esquizofrenia. En esta etapa, hemos recolectado la muestra de ADN de alrededor de 700 familias con al menos dos hermanos esquizofrénicos por nuestros propios esfuerzos, así como a través de la colaboración con la Universidad de Harvard en estos cuatro años, y esta muestra familiar asegura el poder adecuado para el análisis de ligamiento y posicionamiento posicional adicional. estrategia de clonación.

3. Déficit neuropsicológico en la esquizofrenia El SCH solía tener deterioro en las funciones neuropsicológicas de la función ejecutiva, la atención sostenida y la memoria de trabajo (Goldberg y Gold, 1995) y se debía a una disfunción frontoestriatal (Elliot et al., 1995). Las deficiencias múltiples pueden demostrarse mejor mediante baterías de pruebas, en lugar de una sola prueba aislada (Kremen et al., 1994) y las deficiencias sugirieron fuertemente una disfunción del circuito límbico-frontal-temporal (Gold y Harvey, 1993).

   La atención visual sostenida por la Prueba de rendimiento continuo (CPT) y la función ejecutiva por la Prueba de clasificación de tarjetas de Wisconsin (WCST) se estudiaron más a fondo. Los más difíciles son indicadores de vulnerabilidad estables, mientras que los más simples podrían ser indicadores de vulnerabilidad mediadores en la esquizofrenia (Chen y Faraone, 2000). Los déficits de CPT se asociaron con síntomas negativos (Nuechterlein et al., 1986; Hain et al., 1993; Johnstone y Frith, 1996; Liu et al., 1997) y con trastornos del pensamiento (Nuechterlein et al., 1986; Strauss et al. ., 1993; Nelson et al., 1998) o síntomas desorganizados (Liu et al., 1997).

   Los déficits en el desempeño del WCST fueron duraderos y predijeron una discapacidad a largo plazo, independientemente de otros déficits cognitivos (Weinberger et al., 1986; Goldberg et al., 1988). Se encontró que los déficits de WCST están relacionados con la corteza prefrontal dorsolateral (Weinberger et al., 1986; Berman et al., 1995) y que los fármacos dopamiméticos mejoran su rendimiento (Daniel et al., 1991; Mattay et al., 1996).

   Estos déficits, que se encuentran específicos de SCH y con riesgo genético de SCH, pueden servir como endofenotipos en el análisis genético de SCH.

4. Enfoque del endofenotipo en los estudios genéticos moleculares de la esquizofrenia Para resolver el poder insuficiente de los análisis y la heterogeneidad genética de la esquizofrenia, una estrategia alternativa fue utilizar una característica neurobiológica específica de la enfermedad como un endofenotipo que refleja el efecto de una única alteración genética (Lander, 1988). ).

El déficit de CPT fue un endofenotipo potencial de la susceptibilidad genética a SCH (Chen y Faraone, 2000). Estaba presente no solo en pacientes con SCH, sino también en sus familiares no psicóticos (Grove et al., 1991; Mirsky et al., 1995; Chen et al., 1998). Usando datos de 148 familiares no psicóticos y 345 adultos de la comunidad, Chen et al. (1998) encontraron que la tasa de riesgo de recurrencia λ era superior a 15 para el CPT no degradado y superior a 30 para el CPT degradado.

Por lo tanto, el uso de déficits de CPT como endofenotipos de SCH proporcionaría una medida valiosa del riesgo genético, mejoraría el poder de los análisis genéticos y podría ayudar a identificar los genes de susceptibilidad a la esquizofrenia. En nuestra muestra, alrededor de 220 familias han recibido evaluación CPT y WCST. Tenemos la intención de agregar 80 familias con datos de CPT y WCST, y hacer 300 familias con datos disponibles para el estudio de endofenotipo. Es factible utilizar estos endofenotipos para análisis genéticos posteriores.

Esta estrategia de endofenotipo ha tenido éxito en el mapeo de un déficit neurofisiológico de la esquizofrenia, disminución de la inhibición de P50, en loci en el cromosoma 15q13-14, recientemente. El análisis de ligamiento de todo el genoma del déficit de inhibición de P50 en nueve familias de SCH multiplex encontró una puntuación lod significativa (Z = 5,30,  = 0) en un loci del cromosoma 15q14. Cuando se utilizó el diagnóstico clínico de SCH como fenotipo afectado, la puntuación máxima de lod en el mismo marcador no fue estadísticamente significativa (Freedman et al., 1997). El otro déficit neurobiológico, la disfunción del seguimiento ocular de la esquizofrenia, se ha mapeado en el cromosoma 6p23-21 con una puntuación lod multipunto máxima de 4,02. De nuevo, aunque se utilizó el diagnóstico clínico de esquizofrenia como fenotipo afectado, el resultado de la vinculación no fue significativo (Arolt et al., 1996). En resumen, con el enfoque del endofenotipo utilizando déficits de atención sostenidos y la potencia adecuada que proporciona nuestra muestra, tenemos confianza en el avance de la búsqueda de genes de vulnerabilidad de SCH.

Estudios preliminares.

1. Colección de la familia de hermanos coafectados con esquizofrenia El P.I. se ha comprometido a recopilar la familia de pares de hermanos coafectados por esquizofrenia desde 1990. Con la conciencia de la importancia y la necesidad crítica de la evaluación diagnóstica, se evaluó a estos probandos, hermanos coafectados y hermanos no afectados disponibles, así como a los padres, con una entrevista diagnóstica psiquiatra semiestructurada (Hwu 1991a) utilizando los criterios diagnósticos del DSM -III-R y/o DSM-IV. Además, bajo el modelo teórico evolutivo de la psicopatología (Hwu 1985, 1992), también se recolectaron datos de desarrollo. Todos estos datos clínicos y datos de árboles genealógicos se establecieron en el banco de datos del laboratorio de genética molecular (DBMGL) en el Departamento de Psiquiatría, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Taiwán bajo el auspicio de P.I. En total, hay alrededor de 120 familias de pares de hermanos coafectados por esquizofrenia disponibles para el análisis de ligamiento en el DBMGL. Por regla general, las muestras de ADN se obtuvieron de los glóbulos blancos periféricos de todos los sujetos disponibles de la familia, especialmente los hermanos coafectados, al menos un hermano no afectado y los padres. En total, alrededor de 1000 muestras de ADN estaban en el DBMGL. También se establecieron líneas celulares de células de linfoblastos transformadas con EBV-958. Todos estos sujetos de estudio estaban bien informados para este estudio y se obtuvo el consentimiento informado. Todas las familias que participaron en este estudio fueron invitadas a unirse a un "Club Familiar de Nueva Esperanza" para reuniones y discusiones periódicas. Se reclutaron alrededor de 150 casos de esquizofrenia que recibieron una evaluación clínica detallada y un seguimiento regular y una evaluación neuropsicológica integral, incluidos CPT, WCST, WAIS-R y WMS, para obtener muestras de ADN. También se reclutaron alrededor de 200 sujetos de control normales para obtener muestras de ADN.

Se completó un trabajo de colaboración a nivel nacional de 4 años con la Universidad de Harvard en Taiwán (Taiwan Schizophrenia Linkage Study, TSLS), patrocinado por el NIMH, EE. UU., para recopilar familias con pares de hermanos coafectados con esquizofrenia. Se han reclutado 560 familias. Este año se reclutarán un total de 600 familias. Se recogieron muestras de ADN, líneas celulares y datos clínicos de DIGS, FIGS. Alrededor de 220 familias recibieron evaluación neuropsicológica. (CPT y WCST).

1. Estudios de genética molecular de la esquizofrenia Nuestros estudios de genética molecular de la esquizofrenia fueron apoyados por tres proyectos consecutivos: el proyecto de genética molecular patrocinado por el Consejo Nacional de Ciencias (1989-1992), el proyecto de genética molecular de MPGRP (1993-1998) y el proyecto de genética molecular de MPSS (1998-2001) patrocinado por NHRI. La primera fase (1989-1992) de este proyecto de genética molecular se centró en establecer instalaciones de laboratorio y recolectar familias de pares de hermanos esquizofrénicos coafectados. La segunda fase de este proyecto de genética molecular (1993-1998) continuó con la recolección de familias, y la colección se amplió para recolectar los pares de hermanos bipolares coafectados, casos esquizofrénicos y controles normales. Encontramos que el polimorfismo del gen del receptor de andrógenos de (CAG)n tenía una probable asociación con la esquizofrenia (Hwu et al., 1995). Este hallazgo apoyó el hallazgo de DeLisi et al (1994). Se impulsaron los métodos de genética molecular de análisis de ligamiento y asociación de genes candidatos, este laboratorio del P.I. (Dr. Hwu) se movió para enfatizar en esta área también. Los resultados de este laboratorio fueron: (1) El polimorfismo de (48 pb) repeticiones en el gen del receptor DRD4 no se relacionó significativamente con la esquizofrenia (Hong et al., 1998); (2) Se encontró que una sola mutación en DRD2 no estaba asociada con la esquizofrenia (Chen et al., 1996) (3) Las muestras del banco de datos de este proyecto se habían unido a tres estudios de colaboración internacional que utilizan un enfoque de clonación posicional que necesita relativamente grandes muestra. Uno está organizado por Gill et al (1996) titulado "Schizophrenia Collaborative Linkage Group", otro fue dirigido por el Dr. Moises (1995) en la Universidad de Kiel, Alemania y el tercero es con el Dr. Powell en Londres (Lin et al ., 1995). Todos estos resultados revelaron los posibles marcadores en los cromosomas 6p, 11q, 13q, 19q y 22q. Esto sugiere que los pacientes taiwaneses pueden tener posibles genes de susceptibilidad en estas regiones, excepto en el cromosoma 13q (Lin et al., 1995), lo que se ajusta a un modelo oligogenético. (4) El estudio de asociación en el gen del receptor 5-HT2 ubicado en el cromosoma 13q resultó negativo; (5) El análisis epidemiológico clínico utilizando pares de hermanos coafectados demostró la tendencia de 3 grupos de síntomas independientes de desorganización de la realidad, desorganización y estado negativo (Hwu et al., 1997); (6) Evidencia de ligamiento débil con loci en el cromosoma 6p24-22 (Hwu et al., 2000).

   La tercera fase del estudio de genética molecular (1998-2001) continuó enfocándose en recolectar familias de pares de hermanos esquizofrénicos coafectados y análisis de ligamiento en evidencias sugerentes reportadas de regiones cromosómicas, incluido el cromosoma 1q21-q22, 1q31-q42, 6p21, 8p24- p21, 15q13-q14, 22q11-q14. Los resultados de la vinculación fueron (1) evidencia sugestiva de vinculación para la esquizofrenia con y sin los síntomas negativos en el cromosoma 6p24 y 22q12 (Lin et al., 1999a) (2) ninguna evidencia de vinculación del receptor GABAA α1 (GABRA1), β1 (GABRB1) y gen de la subunidad β3 (GABAB3) con esquizofrenia (Lin et al., 1999b) (3) no hay evidencia de vínculo del gen del receptor GluR5 y GluR6 con esquizofrenia (Lin et al., 1999c) (4) no hay evidencia de vínculo del gen SCA1 con esquizofrenia (Liu et al., 2001a) (5) evidencia de vinculación sugestiva en el marcador (D8s1222) del cromosoma 8p con esquizofrenia (puntaje NPL Z = 2.58, p=0.005) (Hwu et al., 2001a) (6) evidencia de vinculación sugestiva de marcador (D1s251) del cromosoma 1q31-42 con esquizofrenia (puntuación NPL Z = 2,18, p = 0,01) (Hwu et al., 2001b). El marcador se encuentra cerca del gen candidato DISC1. (7) evidencia de vinculación sugerente del marcador (D15s976) en 15q13-14 con esquizofrenia (puntuación NPL Z = 3,33, p = 0,0003) (Liu et al., 2001b). (8) no hay evidencia de vinculación de esquizofrenia con loci en el cromosoma 1q21-22 (Liu et al., 2001c). (9) Enlace sugestivo con el locus del gen NOTCH4 en el cromosoma 6p21.3 (Puntuación NPL Z = 2,79, p = 0,002) (Hwu et al. 2001c). El enfoque del gen candidato ha revelado los siguientes resultados: (1) posible asociación entre el polimorfismo del gen del receptor de dopamina D4 (DRD4) con una respuesta rápida al tratamiento de la esquizofrenia (Liu et al., 2001d). (2) ausencia de asociación entre el polimorfismo del gen de la fosfolipasa A2 citosólica (c-PLA2) y la esquizofrenia (Liu et al., 2000).

2. Estudios sobre deficiencias neuropsicológicas en la esquizofrenia Encontramos una atención sostenida deteriorada mediante la prueba de rendimiento continuo (CPT) como el marcador de rasgo de la esquizofrenia. Los estudios familiares han indicado que los déficits de atención sostenidos medidos por el CPT son marcadores de vulnerabilidad de la esquizofrenia (Chen y Faraone, 2000). Los resultados son: (1) una proporción sustancial de familiares no psicóticos de probandos con esquizofrenia (19-34%) tienen déficits de CPT, que pueden predecirse a partir del desempeño de la TPC de sus probandos (Chen et al., 1998a); (2) los sujetos con rasgos de personalidad esquizotípicos también presentan déficits de CPT, que se asocian específicamente con factores negativos de la esquizotipia. (Chen et al., 1998b); (3) Los déficits de CPT están presentes en pacientes esquizofrénicos, se asocian particularmente con síntomas negativos y desorganizados, y aquellos con versiones de CPT más difíciles no son susceptibles de tratamiento neuroléptico (Liu et al., 2000).

   Se estudió la especificidad de la TPC (Liu et al., 2000) en un grupo de pacientes esquizofrénicos (n=41) frente al grupo de pacientes bipolares con síntomas psicóticos (n=46) y el grupo de pacientes bipolares sin síntomas psicóticos (n=22) y un grupo de pacientes con trastorno depresivo mayor no psicótico (n=22). Se encontró que los déficits de CPT son indicadores vulnerables estables de esquizofrenia, indicadores de vulnerabilidad mediadores para el trastorno bipolar e indicadores dependientes del estado para la depresión mayor. Estos resultados demuestran que los déficits de CPT son un marcador de rasgo válido de la esquizofrenia.

3. Estudios sobre heterogeneidad clínica de la esquizofrenia En el campo de la psiquiatría, los antecedentes psicopatológicos clínicos son cruciales para los estudios de genética molecular. El investigador principal (HGH) había desarrollado un modelo teórico psicopatológico evolutivo para estudios descriptivos y neurobiológicos. Se publicó el trabajo completo del estudio psicopatológico descriptivo sobre la esquizofrenia [Esquizofrenia: una psicopatología descriptiva, 1999 ISBN 957-9201-21-8, Taipei, Chu-ching Publishing Company]. El problema de la heterogeneidad clínica se ha abordado mediante un método estadístico novedoso que utiliza tecnología de trazado gráfico (Chen, 1999) basado en la escala de calificación PANSS. Dos (Hwu et al, 2001) o tres (Hwu et al, 2001) subtipos de esquizofrenia fueron delineados y validados por seguimiento y datos neuropsicológicos tales como deterioro de la atención (CPT). A lo largo de dos años de seguimiento, los patrones de síntomas de los pacientes esquizofrénicos se mantuvieron estables (Hwu et al, 2001). Esto confirma los esfuerzos de subtipificación en la esquizofrenia utilizando patrones de síntomas fenomenológicos. Estos datos sugieren la posible fecundidad del estudio de ligamiento genético en la esquizofrenia considerando los subtipos fenomenológicos así como los endofenotipos en los estudios de ligamiento y asociación.

En conclusión, todos estos datos preliminares revelan que la muestra de ADN, los datos clínicos y de endofenotipo han sido bien preparados en este programa POCOS. El IP y su equipo tienen experiencia en la realización del trabajo de laboratorio y análisis genéticos adicionales en este proyecto.