En positionel kloningsundersøgelse om skizofreni

1. Specifikke mål Dette komponentprojekt af positionel kloningsstudie af skizofreni (POCOS) har to specifikke mål: (1) At lokalisere og identificere sårbarhedsgenerne af den fænomenologiske fænotype såvel som endofenotyperne af skizofreni (SCH) ved specifikke kromosomregioner; (2) At finde specifik polymorfi af kandidatgener associeret med endofænotyper og/eller fænomenologiske fænotyper af skizofreni. Disse resultater vil lede dette POCOS-team: (1) at udvikle ny klinisk diagnostisk metode og nyt forebyggelsesprogram, herunder farmakologiske agenser i tidlig interventionsbehandling af SCH til folkesundhedsformål; (2) at udføre funktionel genomisk undersøgelse af SCH; (3) at studere den patogenetiske proces af unormale gener i unormale neuropsykologiske og neurobiologiske funktioner af SCH; (4) at afgrænse naturen og virkningen af ​​gen-miljøinteraktion i SCH's ætiologi.

   Indtil nu afslørede alle genom-dækkende scanninger for lokalisering af sårbarhedsgener ingen konsistente resultater. Vanskeligheden ved molekylærgenetisk undersøgelse af skizofreni er ikke teknologien til molekylærgenetisk undersøgelse; Det er vanskeligheden ved klinisk rekruttering af passende prøver. Lille prøvestørrelse, diagnostisk usikkerhed og flere etniciteter af undersøgelsesprøver var hovedårsagerne til denne nuværende ufrugtbare tilstand. Denne POCOS er designet med en bemærkelsesværdig styrke af prøvekarakteristika: (1) Brug af tilstrækkelig stor prøvestørrelse med DNA-prøver på omkring 700 familier med mindst to skizofrene søskende. Denne familieprøve sikrer tilstrækkelig kraft til koblingsanalyse og yderligere positionskloningsstrategi, (2) Brug af standardiseret diagnostisk vurderingsmetode til diagnosevurdering, herunder Diagnostic Interview for Genetic Study (DIGS) og Medical Chart Records, (3) Brug af data om nedsat opmærksomhed og udøvende funktion til at definere endofenotype af SCH i 300 familier med mindst to søskende ramt af skizofreni. Disse forhold gør designet af denne POCOS til et gennembrud i den nuværende molekylærgenetiske undersøgelse af SCH i dag.

   De hypoteser, der skal testes, er: (1) Der er 3 til 5 sårbarhedsgener, der er ansvarlige for fænomenologisk skizofreni, defineret ved DSM-IV-kriterier, lokalisering i kromosom 1q42, 6p22, 8p14, 15q14, 22q12 nær markører DIS251, D6S296, D8S122222222222, D15S97676666676767676767676767676767676767676767667676676667676766766766767667667667676767676767676767676767676767676767676767676 henholdsvis D22S278; (2) Et sårbarhedsgen er ansvarlig for endofænotype af skizofreni, defineret ved nedsat vedvarende opmærksomhed vurderet ved kontinuerlig præstationstest (CPT); Dette ansvarlige sårbarhedsgen kan være lokaliseret ved kromosom 15q14 nær D15S976; (3) Forskellige fænomenologiske undertyper af skizofreni, herunder negativ undertype og ikke-negativ undertype, kan have forskellige lod-scores i koblingsanalyse med specifikke genetiske markører foreslået i denne undersøgelse; (4) Der er mutationer og/eller polymorfier i intronerne og/eller exonerne af kandidatgenerne forbundet med forekomsten og/eller specifikke undertyper af SCH.

2. Baggrund og betydning. Skizofreni (SCH) er en lige så ødelæggende og stigmatiseret psykiatrisk lidelse med hjernepatologi og høj genetisk belastning. Patienterne bliver som regel afhængige af familien med store sociale omkostninger. At lokalisere og identificere sårbarhedsgenerne, at løse det sociale stigma, at designe genetisk rådgivning kan bringe en revolutionerende udvikling i psykiatrien.

Denne genomiske undersøgelse af skizofreni (GEMS) består af to komplementære komponentprojekter til at udføre den positionelle kloningsundersøgelse på SCH (POCOS) og at udføre den psykologiske og genetiske rådgivningsundersøgelse (POGES) i den samme pulje af familier, der er rekrutteret til undersøgelse. Dette komponentprojekt (NO.1), POCOS er designet ved hjælp af en banebrydende tilgang til at lokalisere og identificere sårbarhedsgener. Projektet af POGES (NO.2) er et menneskelighedsstudie, der er komplementært til molekylærgenetisk undersøgelse, og det er designet til at udforske psykologiske problemer relateret til stigmatisering og genetisk rådgivning af denne ødelæggende sygdom hos mennesket.

1. Genetisk grundlag for skizofreni Genetiske epidemiologiske undersøgelser afslørede, at SCH er familiært, og risikoen for førstegradsslægtninge er cirka ti gange risikoen for slægtninge af kontroller (Tsuang et al., 1980, 1995; Guze et al., 1983; Kendler 1988) . Monozygote tvillingepar havde konkordansrater på 46%~53% og 14%~15% for tveæggede tvillingepar (Kendler KS 1983; Gottesman II 1993; Prescott og Gottesman II, 1993). Arveligheden var omkring 0,7. Konkordansraten hos MZ-tvillinger er dog langt fra 100%, miljøfaktorerne skal også tages i betragtning. Evidensen for genetisk bidrag til ætiologien af ​​SCH blev yderligere understøttet af adoptionsundersøgelse (Heston 1966; Kety et al., 1968, 1994; Kendler et al., 1994).

   Segregationsanalyser indikerer, at modellen med flere gener bedre passer til de observerede mønstre af skizofreni i familieundersøgelser end en enkelt større locus-model (Faraone og Tsuang, 1985; Risch og Baron, 1984; Vogler et al., 1990). Det blev foreslået, at flere gener (3 til 5 i antal) i epistase kunne være ansvarlige for den genetiske ætiologi af skizofreni (Risch, 1990).

2. Molekylærgenetiske undersøgelser af skizofreni Til koblingsanalyse, bortset fra kønskromosomer (Delisi og Crow, 1989), er der ingen a priori hypotese om at fokusere på en given kromosomregion. Hele genomet skal screenes systemisk. Et par genom-omfattende scanninger af SCH i årtiet fandt ud af, at mange kromosomregioner havde suggestive beviser for kobling, herunder kromosom 1q21-q22, 1q31-q42, 2p22-q21, 4q24-q32, 6p24-p24-pq2, 23q, 6p282, 23q,-6 p21, 10p14-p13, 13q14-q32, 15q13-q14, 22q11-q13 (Coon et al., 1994; Shaw et al., 1998; Levinson et al. 1998; Blouin et al., 1998; Kaufmann et al. 1998; Faraone et al., 1998; Rees et al., 1999; Williams et al., 1999; Hovatta et al., 1999; Brzustowicz et al., 2000). Imidlertid blev kun nogle få kromosomregioner nogensinde rapporteret at have genom-dækkende signifikante koblingsbeviser, herunder kromosom 1q21-q22 (Brzustowicz et al.,, 2000), 6p24-p22 (Wang et al., 1995), 8p21 (Blouin et al. al., 1998) og 13q32 (Blouin et al., 1998).

   En anden lovende kromosomregion er kromosom 1q 42. En balancetranslokation (1; 11)(q42.1; q14.3) var forbundet med større psykisk sygdom, herunder skizofreni, i en skotsk stamtavle for store familier (St Clair et al., 1990). To nye gener ved navn DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1) og DISC2 (Disrupted in Schizophrenia 2) ved kromosom 1q42.1 blev forstyrret ved brudpunktet (Millar et al., 2000; 2001). Dette blev bekræftet i en finsk familieprøve (Hovatta et al., 1999) og en anden undersøgelse (Ekelund et al., 2001; Hwu et al., 2001).

   Alle disse undersøgelser har vist et replikations- og ikke-replikationsmønster (Riley 2000). Til påvisning af gener med beskeden effekt i komplekse lidelser var utilstrækkelig prøvestørrelse og blandet etnicitet store metodiske problemer. Det hævdes, at mindst 600 hundrede berørte søskendepar kan være nødvendige for tilstrækkelig kraft (Hauser et al., 1996).

   Kandidatgenundersøgelser afslørede inkonsistente resultater i det sidste årti. Neurotransmitterrelaterede gener, såsom dopamin (D1, D2, D3, D4, D5), serotonin-, r-aminosmørsyre- og glutamatreceptorgener var blevet undersøgt ved brug af både associations- og koblingsundersøgelser, og der var ikke opnået konsistente resultater (Asherson et al., 1995) Breyler et al., 1995; Hranilovic et al. 2000; Catalano et al., 1993, Serretti et al., 1999; Chen ACH, 1996, 1997). Neuronvækstrelaterede gener (Margolis et al., 1994), phospholipasegener (Peet, 1998, Wei 1998) og et kaliumkanalgen (hKCa3/KCNN3) (Dror et al., 1999) er blevet rapporteret i forbindelse med skizofreni. I case-control design kan mange gener og fænotyper, der evalueres, og blanding af etnicitet i prøven puste type I fejlene op.

   Positionel kandidatgentilgang ved brug af koblingsdysvægtstrategi kan løse de to ovennævnte problemer, der er rejst af tilgangen til kandidatgenassocieringsundersøgelse baseret på de tidligere koblingsresultater for at øge den forudgående sandsynlighed og bruge forældre-afkom-trioer som intern kontrol. Denne tilgang er mere kraftfuld end koblingsundersøgelse til at lokalisere modtagelighedsgenerne for kompleks lidelse som skizofreni (Risch og Merikangas, 1996). Med de fine kortlægningsbeviser, hele genomsekvensen og enkelt nukleotidpolymorfi (SNP) kort og den fremadskridende mikroarray-teknik, der er tilgængelig, er denne tilgang mere effektiv til at lokalisere modtagelighedsgenerne for skizofreni (Owen et al., 2000; Baron 2001 ). For nylig er en undersøgelse, der anvender ovenstående strategi, blevet rapporteret om signifikante koblingsdysebalancebeviser for skizofreni til en mikrosatellitpolymorfi og en SNP af et gen, NOTCH4-gen, ved kromosom 6p21 (Wei og Hemmings, 2000).

   I betragtning af vigtigheden af ​​tilstrækkelig kraft til koblingsanalyse og potentialerne ved positionskandidat-gentilgang ved brug af koblingsdysebalancestrategier, foreslår vi dette projekt for at udføre positionel kloning af sårbarhedsgener for skizofreni. I denne fase har vi indsamlet DNA-prøven fra omkring 700 familier med mindst to skizofrene søskende ved egen indsats såvel som gennem samarbejde med Harvard University i disse fire år, og denne familieprøve sikrer tilstrækkelig kraft til koblingsanalyse og yderligere positionsbestemmelse. kloningsstrategi.

3. Neuropsykologisk deficit i skizofreni SCH var glad for at have svækkelse af neuropsykologiske funktioner af eksekutiv funktion, vedvarende opmærksomhed og arbejdshukommelse (Goldberg og Gold, 1995) og skyldtes frontostriatal dysfunktion (Elliot et al., 1995). Multipel svækkelse kan bedst påvises ved testbatterier snarere end en enkelt, isoleret test (Kremen et al., 1994), og svækkelsen tydede kraftigt på dysfunktion af frontal-temporal-limbisk kredsløb (Gold og Harvey, 1993).

   Visuel vedvarende opmærksomhed ved Continuous Performance Test (CPT) og eksekutiv funktion af Wisconsin Card Sorting Test (WCST) blev undersøgt mere grundigt. De sværere er stabile sårbarhedsindikatorer, mens de mere simple kan formidle sårbarhedsindikatorer ved skizofreni (Chen og Faraone, 2000). CPT-underskud var forbundet med negative symptomer (Nuechterlein et al., 1986; Hain et al., 1993; Johnstone og Frith, 1996; Liu et al., 1997) og med tankeforstyrrelser (Nuechterlein et al., 1986; Strauss et al. ., 1993; Nelson et al., 1998) eller uorganiserede symptomer (Liu et al., 1997).

   Underskud i WCST-præstationer var vedvarende og forudsagte langvarige handicap, uafhængigt af andre kognitive mangler (Weinberger et al., 1986; Goldberg et al., 1988). WCST-underskud viste sig at være relateret til dorsolateral præfrontal cortex (Weinberger et al., 1986; Berman et al., 1995), og at de dopamimetiske lægemidler forbedrer dens ydeevne (Daniel et al., 1991; Mattay et al., 1996).

   Disse mangler, der er fundet at være specifikke for SCH og med genetisk risiko for SCH, kan således tjene som endofænotyper i genetisk analyse på SCH.

4. Endofenotypetilgang i molekylærgenetiske undersøgelser af skizofreni For at løse den utilstrækkelige kraft af analyser og genetisk heterogenitet af SCH var en alternativ strategi at bruge en specifik neurobiologisk karakteristik af sygdommen som en endofenotype, der afspejler effekten af ​​en enkelt genetisk ændring (Lander, 1988) ).

CPT-underskuddet var en potentiel endofenotype af den genetiske modtagelighed for SCH (Chen og Faraone, 2000). Det var til stede ikke kun hos SCH-patienter, men også hos deres ikke-psykotiske slægtninge (Grove et al., 1991; Mirsky et al., 1995; Chen et al., 1998). Ved hjælp af data fra 148 ikke-psykotiske slægtninge og 345 voksne i lokalsamfundet, Chen et al. (1998) fandt, at gentagelsesrisikoforholdet λ var større end 15 for den unedbrudte CPT og større end 30 for den nedbrudte CPT.

Brug af CPT-underskud som endofænotyper af SCH ville således give et værdifuldt mål for genetisk risiko, ville forbedre styrken af ​​genetiske analyser og kan hjælpe med at identificere modtagelighedsgener for skizofreni. I vores stikprøve har omkring 220 familier modtaget CPT- og WCST-vurdering. Vi har til hensigt at tilføje 80 familier med CPT- og WCST-data og at lave 300 familier med tilgængelige data til endofenotypeundersøgelse. Det er muligt at bruge disse endofænotyper til yderligere genetisk analyse.

Denne endofænotype-strategi har for nylig haft succes med at kortlægge et neurofysiologisk underskud af skizofreni, fald i P50-hæmning, til loci ved kromosom 15q13-14. Den genomomfattende koblingsanalyse af P50-hæmningsmangel i ni multiplex SCH-familier fandt en signifikant lod-score (Z = 5,30,  = 0) ved et loci-kromosom 15q14. Når den kliniske diagnose af SCH blev brugt som den berørte fænotype, var den maksimale lod-score ved den samme markør ikke statistisk signifikant (Freedman et al., 1997). Den anden neurobiologiske mangel, eye-tracking dysfunktion af skizofreni, er blevet kortlagt til kromosom 6p23-21 med den maksimale multipoint lod-score på 4,02. Igen, mens den kliniske diagnose af skizofreni blev brugt som den berørte fænotype, var koblingsresultatet ikke-signifikant (Arolt et al., 1996). Sammenfattende, med endofænotype-tilgangen, der bruger vedvarende opmærksomhedsunderskud og den tilstrækkelige kraft, vores prøve giver, har vi tillid til gennembruddet af søgningen efter sårbarhedsgener for SCH.

Forundersøgelser.

1. Indsamling af skizofreni-medramte søskenparsfamilien P.I. har været engageret i at indsamle den skizofreni-medramte søskendeparfamilie siden 1990. Med bevidstheden om vigtigheden og den kritiske nødvendighed af diagnostisk vurdering, blev disse probander, co-affekterede søskende og tilgængelige ikke-påvirkede søskende samt forældre vurderet med en semistruktureret psykiater diagnostisk samtale (Hwu 1991a) ved hjælp af diagnostiske kriterier for DSM -III-R og/eller DSM-IV. Desuden blev der under den evolutionære teoretiske model for psykopatologi (Hwu 1985, 1992) også indsamlet udviklingsdata. Alle disse kliniske data og stamtræsdata blev etableret i databanken for det molekylærgenetiske laboratorium (DBMGL) i Department of Psychiatry, College of Medicine, National Taiwan University i regi af P.I. I alt er der omkring 120 skizofreni-medpåvirkede søskendepar-familier tilgængelige for koblingsanalyse i DBMGL. Som regel blev DNA-prøverne opnået fra de perifere hvide celler fra alle tilgængelige forsøgspersoner i familien, især de co-ramte søskende, mindst en ikke-ramt søskende og forældrene. I alt var omkring 1000 DNA-prøver i DBMGL. Cellelinjer af EBV-958 transformerede lymfoblastceller blev også etableret. Alle disse forsøgspersoner var velinformerede til denne undersøgelse, og informeret samtykke blev opnået. Alle familier, der deltog i denne undersøgelse, blev inviteret til at deltage i en "New-Hope Family Club" til periodisk møde og diskussion. Omkring 150 skizofrenitilfælde, som modtog detaljeret klinisk vurdering og regelmæssig opfølgning og omfattende neuropsykologisk vurdering, inklusive CPT, WCST, WAIS-R og WMS, blev rekrutteret til at opnå DNA-prøver. Omkring 200 normale kontrolpersoner blev også rekrutteret til at opnå DNA-prøver.

Et 4-årigt landsdækkende samarbejde med Harvard University i Taiwan (Taiwan Schizophrenia Linkage Study, TSLS), sponsoreret af NIMH, U.S.A., for at indsamle familier med co-ramte søskendepar med skizofreni er blevet afsluttet. 560 familier er blevet rekrutteret. I alt 600 familier vil blive rekrutteret i år. DNA-prøver, cellelinjer og kliniske data fra DIGS, FIG. Omkring 220 familier modtog neuropsykologisk evaluering. (CPT og WCST).

1. Molekylærgenetiske undersøgelser af skizofreni Vores molekylærgenetiske undersøgelser af skizofreni blev støttet af tre på hinanden følgende projekter: det molekylærgenetiske projekt sponsoreret af National Science Council (1989-1992), MPGRP's molekylærgenetiske projekt (1993-1998) og det molekylærgenetiske projekt af MPSS (1998-2001) sponsoreret af NHRI. Den tidlige fase (1989-1992) af dette molekylærgenetiske projekt fokuserede på etablering af laboratoriefaciliteter og indsamling af co-ramte skizofrene søskendeparfamilier. 2. fase af dette molekylærgenetiske projekt (1993-1998) fortsatte indsamlingen af ​​familier, og samlingen blev udvidet til at indsamle de co-ramte bipolære søskendepar, skizofrene tilfælde og normale kontroller. Vi fandt, at polymorfien af ​​androgenreceptorgenet af (CAG)n havde en sandsynlig sammenhæng med skizofreni (Hwu et al., 1995). Dette fund understøttede resultaterne af DeLisi et al (1994). De molekylærgenetiske metoder til koblingsanalyse og kandidatgenforening blev fremmet, dette laboratorium af P.I. (Dr. Hwu) flyttede til også at understrege på dette område. Resultaterne af dette laboratorium var: (1) Polymorfien af ​​(48bp) gentagelser i DRD4-receptorgenet var ikke signifikant forbundet med skizofreni (Hong et al., 1998); (2) En enkelt mutation i DRD2 viste sig ikke at være forbundet med skizofreni (Chen et al., 1996) (3) Prøverne af databanken i dette projekt havde sluttet sig til tre internationale samarbejdsundersøgelser ved brug af positionel kloningstilgang, som kræver relativt store prøve. Den ene er organiseret af Gill et al (1996) med titlen "Schizophrenia Collaborative Linkage Group", en anden blev ledet af Dr. Moises (1995) i Kiel University, Tyskland og den tredje er med Dr. Powell i London (Lin et al. ., 1995). Alle disse resultater afslørede de mulige markører i kromosomerne 6p, 11q, 13q, 19q og 22q. Dette tyder på, at taiwanske patienter kan have mulige modtagelighedsgener i disse regioner, undtagen kromosom 13q (Lin et al., 1995), der passer til en oligogenetisk model. (4) Associationsundersøgelsen af ​​5-HT2-receptorgenet lokaliseret på kromosom 13q viste sig at være negativ; (5) Klinisk epidemiologisk analyse ved hjælp af co-påvirkede søskendepar viste tendensen af ​​3 uafhængige symptomklynger af virkelighedsdesorganisering, desorganisering og negativ tilstand (Hwu et al., 1997); (6) Svag koblingsbevis til loci ved kromosom 6p24-22 (Hwu et al., 2000).

   Den 3. fase af det molekylærgenetiske studie (1998-2001) fortsatte med at fokusere på indsamling af co-påvirkede skizofrene søskendepar-familier og koblingsanalyse på rapporterede tegn på kromosomregioner, inklusive kromosom 1q21-q22, 1q31-q412, 6p212, 6p212, 6p212 p21, 15q13-q14, 22q11-q14. Koblingsresultaterne var (1) tegn på kobling for skizofreni med og uden de negative symptomer på kromosom 6p24 og 22q12 (Lin et al., 1999a) (2) ingen koblingsbevis for GABAA-receptor α1 (GABRA1), β1 (GABRB1) andβ3 (GABAB3) subunit gen med skizofreni (Lin et al., 1999b) (3) ingen koblingsbevis for Glutamat GluR5 og GluR6 receptorgen med skizofreni (Lin et al., 1999c) (4) ingen koblingsbevis for SCA1 gen med skizofreni (Liu et al., 2001a) (5) suggestive koblingsbeviser på markør (D8s1222) for kromosom 8p med skizofreni (NPL Z-score = 2,58, p=0,005) (Hwu et al., 2001a) (6) suggestive koblingsbeviser for markør (D1s251) for kromosom 1q31-42 med skizofreni (NPL Z-score = 2,18, p=0,01) (Hwu et al., 2001b), Markøren er placeret nær DISC1-kandidatgenet. (7) suggestive koblingsbeviser for markør (D15s976) på 15q13-14 med skizofreni (NPL Z-score = 3,33, p=0,0003) (Liu et al., 2001b). (8) ingen koblingsbeviser for skizofreni til loci ved kromosom 1q21-22 (Liu et al., 2001c). (9) Suggestiv kobling til NOTCH4-genlocus ved kromosom 6p21.3 (NPL Z-score = 2,79, p=0,002) (Hwu et al. 2001c). Kandidatgentilgangen har afsløret følgende resultater: (1) mulig sammenhæng mellem dopamin D4 receptor (DRD4) genpolymorfi med hurtig behandlingsrespons af skizofreni (Liu et al., 2001d). (2) ingen sammenhæng mellem cytosolisk phospholipase A2 (c-PLA2) genpolymorfi og skizofreni (Liu et al., 2000).

2. Undersøgelser af neuropsykologiske mangler ved skizofreni Vi fandt nedsat vedvarende opmærksomhed ved kontinuerlig præstationstest (CPT) som trækmarkør for skizofreni. Familieundersøgelser har vist, at vedvarende opmærksomhedsunderskud målt ved CPT er sårbarhedsmarkører for skizofreni (Chen og Faraone, 2000). Resultaterne er: (1) en betydelig del af ikke-psykotiske slægtninge til skizofreni-probander (19-34%) har CPT-underskud, som kan forudsiges ud fra deres probands CPT-præstation (Chen et al., 1998a); (2) forsøgspersoner med skizotypiske personlighedstræk udviser også CPT-mangel, som specifikt er forbundet med negative faktorer ved skizotypi. (Chen et al., 1998b); (3) CPT-mangel er til stede hos skizofrene patienter, er især forbundet med negative og uorganiserede symptomer, og dem med sværere CPT-versioner er ikke modtagelige for neuroleptisk behandling (Liu et al., 2000).

   Specificiteten af ​​CPT blev undersøgt (Liu et al., 2000) i en gruppe af skizofrenipatienter (n=41) i modsætning til gruppen af ​​bipolære patienter med psykotiske symptomer (n=46) og gruppen af ​​bipolære patienter uden psykotiske symptomer (n=22) og en gruppe patienter med ikke-psykotisk svær depressiv lidelse (n=22). Det blev fundet, at CPT-underskud er stabile sårbare indikatorer for skizofreni, medierende sårbarhedsindikatorer for bipolar lidelse og tilstandsafhængig indikator for svær depression. Disse resultater viser, at CPT-underskud er gyldige egenskabsmarkører for skizofreni.

3. Studier af klinisk heterogenitet af skizofreni Inden for psykiatrien er klinisk psykopatologisk baggrund afgørende for molekylærgenetiske undersøgelser. Hovedforskeren (HGH) havde udviklet en evolutionær psykopatologisk teoretisk model til beskrivende såvel som neurobiologiske undersøgelser. Det komplette arbejde med den beskrivende psykopatologiske undersøgelse om skizofreni blev offentliggjort [Schizophrenia: a descriptive psychopathology, 1999 ISBN 957-9201-21-8, Taipei, Chu-ching Publishing Company]. Spørgsmålet om klinisk heterogenitet er blevet behandlet med en ny statistisk metode, der anvender grafisk plotteteknologi (Chen, 1999) baseret på PANSS-vurderingsskalaen. To (Hwu et al, 2001) eller tre (Hwu et al, 2001) undertyper af skizofreni blev afgrænset og valideret ved opfølgning og neuropsykologiske data såsom opmærksomhedssvækkelse (CPT). Gennem to-års opfølgning var symptommønstrene hos skizofrene patienter stabile (Hwu et al, 2001). Dette bekræfter undertypeindsatsen ved skizofreni ved hjælp af fænomenologiske symptommønstre. Disse data tyder på den mulige frugtbarhed af genetisk koblingsundersøgelse om skizofreni i betragtning af de fænomenologiske undertyper såvel som endofænotyper i kobling såvel som associationsstudier.

Som konklusion afslører alle disse foreløbige data, at DNA-prøven, kliniske data og endofenotypedata er blevet godt forberedt i dette POCOS-program. PI og hans team har erfaring med at udføre laboratoriearbejdet og yderligere genetiske analyser i dette projekt.