Uno studio sulla clonazione posizionale sulla schizofrenia

1. Obiettivi specifici Questo progetto componente dello studio della clonazione posizionale della schizofrenia (POCOS) ha due obiettivi specifici: (1) individuare e identificare i geni di vulnerabilità del fenotipo fenomenologico nonché gli endofenotipi della schizofrenia (SCH) in specifiche regioni cromosomiche; (2) Trovare specifici polimorfismi di geni candidati associati a endofenotipi e/o fenotipi fenomenologici della schizofrenia. Questi risultati porteranno questo team POCOS: (1) a sviluppare un nuovo metodo diagnostico clinico e un nuovo programma di prevenzione che includa agenti farmacologici nel trattamento di intervento precoce di SCH per scopi di salute pubblica; (2) eseguire uno studio genomico funzionale su SCH; (3) studiare il processo patogenetico di geni anormali nelle funzioni neuropsicologiche e neurobiologiche anormali di SCH; (4) delineare la natura e l'effetto dell'interazione gene-ambiente nell'eziologia della SCH.

   Fino ad oggi, tutte le scansioni dell'intero genoma per la localizzazione dei geni di vulnerabilità non hanno rivelato risultati coerenti. La difficoltà dello studio genetico molecolare sulla schizofrenia non è la tecnologia dello studio genetico molecolare; È la difficoltà nel reclutamento clinico di campioni adeguati. La piccola dimensione del campione, l'incertezza diagnostica e le molteplici etnie dei campioni di studio erano le ragioni principali di questa attuale condizione infruttuosa. Questo POCOS è progettato con una notevole forza delle caratteristiche del campione: (1) Utilizzo di campioni di dimensioni sufficientemente grandi con campioni di DNA di circa 700 famiglie con almeno due fratelli schizofrenici. Questo campione di famiglia assicura una potenza adeguata per l'analisi del linkage e un'ulteriore strategia di clonazione posizionale, (2) utilizzando un metodo di valutazione diagnostica standardizzato per la valutazione della diagnosi, tra cui il colloquio diagnostico per lo studio genetico (DIGS) e le cartelle cliniche, (3) utilizzando i dati dell'attenzione ridotta e funzione esecutiva per definire l'endofenotipo di SCH in 300 famiglie con almeno due fratelli affetti da schizofrenia. Queste condizioni rendono il design di questo POCOS una svolta nell'attuale studio genetico molecolare di SCH al giorno d'oggi.

   Le ipotesi da testare sono: (1) Esistono da 3 a 5 geni di vulnerabilità responsabili della schizofrenia fenomenologica, definiti dai criteri del DSM-IV, localizzati nel cromosoma 1q42, 6p22, 8p14, 15q14, 22q12 vicino ai marcatori DIS251, D6S296, D8S1222, D15S976 , D22S278, rispettivamente; (2) Un gene di vulnerabilità è responsabile dell'endofenotipo della schizofrenia, definito da un'attenzione sostenuta compromessa valutata dal test delle prestazioni continue (CPT); Questo gene di vulnerabilità responsabile può essere localizzato nel cromosoma 15q14 vicino a D15S976; (3) Diversi sottotipi fenomenologici di schizofrenia, incluso il sottotipo negativo e il sottotipo non negativo, possono avere punteggi lod diversi nell'analisi di collegamento con marcatori genetici specifici proposti in questo studio; (4) Sono presenti mutazioni e/o polimorfismi negli introni e/o negli esoni dei geni candidati associati all'insorgenza e/oa specifici sottotipi di SCH.

2. Contesto e significato. La schizofrenia (SCH) è un disturbo psichiatrico devastante e stigmatizzato con patologia cerebrale e carico genetico elevato. I pazienti di solito diventano dipendenti dalla famiglia con un grande costo sociale. Individuare e identificare i geni della vulnerabilità, risolvere lo stigma sociale, progettare la consulenza genetica può portare uno sviluppo rivoluzionario in psichiatria.

Questo studio genomico sulla schizofrenia （GEMS） comprende due progetti complementari per fare lo studio di clonazione posizionale su SCH (POCOS) e per fare lo studio di consulenza psicologica e genetica (POGES) nello stesso pool di famiglie reclutate per lo studio. Questo progetto componente (NO.1), il POCOS è progettato utilizzando un approccio rivoluzionario per individuare e identificare i geni di vulnerabilità. Il progetto di POGES (NO.2) è uno studio sull'umanità complementare allo studio genetico molecolare ed è progettato per esplorare le questioni psicologiche relative allo stigma e alla consulenza genetica di questa devastante malattia dell'Essere Umano.

1. Base genetica della schizofrenia Studi epidemiologici genetici hanno rivelato che SCH è familiare e il rischio per i parenti di primo grado è circa dieci volte il rischio per i parenti dei controlli (Tsuang et al., 1980, 1995; Guze et al., 1983; Kendler 1988) . Le coppie di gemelli monozigoti avevano tassi di concordanza del 46%~53% e del 14%~15% per le coppie di gemelli dizigoti (Kendler KS 1983; Gottesman II 1993; Prescott e Gottesman II, 1993). L'ereditabilità era di circa 0,7. Tuttavia, il tasso di concordanza nei gemelli MZ è lontano dal 100%, dovrebbero essere considerati anche i fattori ambientali. L'evidenza del contributo genetico all'eziologia della SCH è stata ulteriormente supportata dallo studio sull'adozione (Heston 1966; Kety et al., 1968,1994; Kendler et al., 1994).

   Le analisi di segregazione indicano che il modello di più geni si adatta meglio ai modelli di schizofrenia osservati negli studi familiari rispetto al modello del singolo locus maggiore (Faraone e Tsuang, 1985; Risch e Baron, 1984; Vogler et al., 1990). È stato suggerito che diversi geni (da 3 a 5 in numero) nell'epistasi potrebbero essere responsabili dell'eziologia genetica della schizofrenia (Risch, 1990).

2. Studi genetici molecolari sulla schizofrenia Per l'analisi del linkage, ad eccezione dei cromosomi sessuali (Delisi e Crow, 1989), non esiste un'ipotesi a priori per concentrarsi su una data regione cromosomica. L'intero genoma deve essere sottoposto a screening sistematico. Alcune scansioni dell'intero genoma di SCH per il decennio hanno rilevato che molte regioni cromosomiche avevano prove suggestive di collegamento, tra cui il cromosoma 1q21-q22, 1q31-q42, 2p22-q21, 4q24-q32, 6p24-p22, 6q16-q23, 8p24- p21, 10p14-p13, 13q14-q32, 15q13-q14, 22q11-q13 (Coon et al., 1994; Shaw et al., 1998; Levinson et al.1998; Blouin et al., 1998; Kaufmann et al.1998 ; Faraone et al., 1998; Rees et al., 1999; Williams et al., 1999; Hovatta et al., 1999; Brzustowicz et al., 2000). Tuttavia, solo poche regioni cromosomiche sono state segnalate per avere evidenze di legame significativo a livello del genoma, tra cui il cromosoma 1q21-q22 (Brzustowicz et al.,, 2000), 6p24-p22 (Wang et al., 1995), 8p21 (Blouin et al., 1998) e 13q32 (Blouin et al., 1998).

   Un'altra promettente regione cromosomica è il cromosoma 1q 42. Una traslocazione del saldo (1; 11)(q42.1; q14.3) era associato a gravi malattie mentali inclusa la schizofrenia in una grande famiglia scozzese (St Clair et al., 1990). Due nuovi geni denominati DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1) e DISC2 (Disrupted in Schizophrenia 2) sul cromosoma 1q42.1 sono stati interrotti al punto di interruzione (Millar et al., 2000; 2001). Ciò è stato confermato in un campione familiare finlandese (Hovatta et al., 1999) e in un altro studio (Ekelund et al., 2001; Hwu et al, 2001).

   Tutti questi studi hanno mostrato un pattern di replicazione e non replicazione (Riley 2000). Per il rilevamento di geni di modesto effetto in disturbi complessi, la dimensione inadeguata del campione e l'etnia mista erano i principali problemi metodologici. Si sostiene che per una potenza adeguata potrebbero essere necessarie almeno 600 coppie di fratelli affetti (Hauser et al., 1996).

   Gli studi sui geni candidati hanno rivelato risultati incoerenti nell'ultimo decennio. I geni correlati ai neurotrasmettitori, come la dopamina (D1, D2, D3, D4, D5), la serotonina, l'acido r-aminobutirrico e i geni del recettore del glutammato sono stati studiati utilizzando sia studi di associazione che di collegamento e non sono stati ottenuti risultati coerenti (Asherson et al., 1995 , Breyler et al., 1995; Hranilovic et al., 2000; Catalano et al., 1993, Serretti et al., 1999; Chen ACH, 1996,1997). I geni correlati alla crescita dei neuroni (Margolis et al., 1994), i geni della fosfolipasi (Peet, 1998, Wei 1998) e un gene del canale del potassio (hKCa3/KCNN3) (Dror et al., 1999) sono stati segnalati come associazione con la schizofrenia. Nel disegno caso-controllo, molti geni e fenotipi valutati e la miscela di etnie nel campione possono gonfiare gli errori di tipo I.

   L'approccio del gene candidato posizionale utilizzando la strategia del disequilibrio di collegamento può risolvere i due problemi di cui sopra sollevati dall'approccio dello studio di associazione del gene candidato sulla base dei precedenti risultati di collegamento per aumentare la probabilità precedente e utilizzando i trii genitore-figlio come controllo interno. Questo approccio è più potente dello studio di linkage per individuare i geni di suscettibilità di un disturbo complesso come la schizofrenia (Risch e Merikangas, 1996). Con le prove di legame di mappatura fine, l'intera sequenza del genoma e la mappa del polimorfismo a singolo nucleotide (SNP) e l'avanzamento della tecnica dei microarray disponibile, questo approccio è più efficiente per individuare i geni di suscettibilità della schizofrenia (Owen et al., 2000; Baron 2001 ). Recentemente, uno studio che utilizza la suddetta strategia ha riportato una significativa evidenza di disequilibrio di collegamento della schizofrenia a un polimorfismo microsatellite e un SNP di un gene, il gene NOTCH4, al cromosoma 6p21 (Wei e Hemmings, 2000).

   Considerando l'importanza di una potenza adeguata per l'analisi di linkage e le potenzialità dell'approccio del gene candidato posizionale utilizzando strategie di linkage dysequilibrium, proponiamo questo progetto per fare clonazione posizionale dei geni di vulnerabilità della schizofrenia. In questa fase, abbiamo raccolto il campione di DNA di circa 700 famiglie con almeno due fratelli schizofrenici con i nostri sforzi e attraverso la collaborazione con l'Università di Harvard in questi quattro anni, e questo campione di famiglia assicura un potere adeguato per l'analisi di linkage e ulteriori posizionali strategia di clonazione.

3. Deficit neuropsicologico nella schizofrenia SCH amava avere compromissione delle funzioni neuropsicologiche della funzione esecutiva, dell'attenzione sostenuta e della memoria di lavoro (Goldberg e Gold, 1995) ed era dovuta a disfunzione frontostriatale (Elliot et al., 1995). La menomazione multipla può essere meglio dimostrata da batterie di test, piuttosto che da un singolo test isolato (Kremen et al., 1994) e le menomazioni suggeriscono fortemente una disfunzione del circuito limbico-temporale frontale (Gold e Harvey, 1993).

   L'attenzione visiva sostenuta dal Continuous Performance Test (CPT) e la funzione esecutiva dal Wisconsin Card Sorting Test (WCST) sono state studiate in modo più approfondito. Quelli più difficili sono indicatori di vulnerabilità stabili, mentre quelli più semplici potrebbero mediare gli indicatori di vulnerabilità nella schizofrenia (Chen e Faraone, 2000). I deficit del CPT erano associati a sintomi negativi (Nuechterlein et al., 1986; Hain et al., 1993; Johnstone e Frith, 1996; Liu et al., 1997) e a disturbi del pensiero (Nuechterlein et al., 1986; Strauss et al. ., 1993; Nelson et al., 1998) o sintomi disorganizzati (Liu et al., 1997).

   I deficit nelle prestazioni del WCST erano duraturi e predittivi di disabilità a lungo termine, indipendentemente da altri deficit cognitivi (Weinberger et al., 1986; Goldberg et al., 1988). Si è scoperto che i deficit del WCST sono correlati alla corteccia prefrontale dorsolaterale (Weinberger et al., 1986; Berman et al., 1995) e che i farmaci dopamimetici ne migliorano le prestazioni (Daniel et al., 1991; Mattay et al., 1996).

   Questi deficit, essendo trovati specifici per SCH e con rischio genetico di SCH, possono quindi servire come endofenotipi nell'analisi genetica su SCH.

4. Approccio endofenotipico negli studi genetici molecolari della schizofrenia Per risolvere l'insufficiente potere di analisi e l'eterogeneità genetica della SCH, una strategia alternativa consisteva nell'utilizzare una caratteristica neurobiologica specifica della malattia come endofenotipo che riflette l'effetto di una singola alterazione genetica (Lander, 1988 ).

Il deficit di CPT era un potenziale endofenotipo della suscettibilità genetica a SCH (Chen e Faraone, 2000). Era presente non solo nei pazienti SCH, ma anche nei loro parenti non psicotici (Grove et al., 1991; Mirsky et al., 1995; Chen et al., 1998). Utilizzando i dati di 148 parenti non psicotici e 345 adulti della comunità, Chen et al. (1998) hanno rilevato che il rapporto di rischio di recidiva λ era maggiore di 15 per il CPT non degradato e maggiore di 30 per il CPT degradato.

Pertanto, l'utilizzo dei deficit di CPT come endofenotipi di SCH fornirebbe una misura preziosa del rischio genetico, migliorerebbe la potenza delle analisi genetiche e potrebbe aiutare a identificare i geni di suscettibilità per la schizofrenia. Nel nostro campione, circa 220 famiglie hanno ricevuto la valutazione CPT e WCST. Intendiamo aggiungere 80 famiglie con dati CPT e WCST e fare 300 famiglie con dati disponibili per lo studio dell'endofenotipo. È possibile utilizzare questi endofenotipi per ulteriori analisi genetiche.

Questa strategia endofenotipica ha avuto successo nella mappatura di un deficit neurofisiologico della schizofrenia, diminuzione dell'inibizione P50, nei loci del cromosoma 15q13-14, recentemente. L'analisi del linkage genome-wide del deficit di inibizione P50 in nove famiglie SCH multiplex ha rilevato un punteggio lod significativo (Z = 5,30,  = 0) in un loci cromosoma 15q14. Quando la diagnosi clinica di SCH è stata utilizzata come fenotipo affetto, il massimo punteggio lod allo stesso marcatore non era statisticamente significativo (Freedman et al., 1997). L'altro deficit neurobiologico, la disfunzione del tracciamento oculare della schizofrenia, è stato mappato sul cromosoma 6p23-21 con il punteggio lod multipunto massimo di 4,02. Anche in questo caso, mentre la diagnosi clinica di schizofrenia è stata utilizzata come fenotipo affetto, il risultato del collegamento non è stato significativo (Arolt et al., 1996). In sintesi, con l'approccio endofenotipico che utilizza deficit di attenzione sostenuti e la potenza adeguata fornita dal nostro campione, abbiamo fiducia nella svolta della ricerca dei geni di vulnerabilità di SCH.

Studi preliminari.

1. Raccolta della famiglia di fratelli e sorelle affetti da schizofrenia Il P.I. si è impegnato nel raccogliere le coppie di fratelli e sorelle affetti da schizofrenia dal 1990. Con la consapevolezza dell'importanza e della necessità critica della valutazione diagnostica, questi probandi, fratelli co-affetti e fratelli non affetti disponibili così come i genitori sono stati valutati con un colloquio diagnostico psichiatrico semi-strutturato (Hwu 1991a) utilizzando i criteri diagnostici del DSM -III-R e/o DSM-IV. Inoltre, secondo il modello teorico evolutivo della psicopatologia (Hwu 1985, 1992), sono stati raccolti anche dati sullo sviluppo. Tutti questi dati clinici e dati sull'albero genealogico sono stati stabiliti nella banca dati del laboratorio di genetica molecolare (DBMGL) presso il Dipartimento di Psichiatria, Facoltà di Medicina, Università Nazionale di Taiwan sotto l'egida del P.I. In totale, ci sono circa 120 famiglie di coppie di fratelli e sorelle affette da schizofrenia disponibili per l'analisi di linkage nel DBMGL. Di norma, i campioni di DNA sono stati ottenuti dai globuli bianchi periferici di tutti i soggetti disponibili della famiglia, in particolare i fratelli co-affetti, almeno un fratello non affetto ei genitori. In totale, nel DBMGL erano presenti circa 1000 campioni di DNA. Sono state stabilite anche linee cellulari di cellule linfoblastiche trasformate da EBV-958. Tutti questi soggetti dello studio erano ben informati per questo studio e hanno ottenuto il consenso informato. Tutte le famiglie che hanno partecipato a questo studio sono state invitate a unirsi a un "New-Hope Family Club" per incontri e discussioni periodiche. Circa 150 casi di schizofrenia che hanno ricevuto una valutazione clinica dettagliata e un follow-up regolare e una valutazione neuropsicologica completa, tra cui CPT, WCST, WAIS-R e WMS, sono stati reclutati per ottenere campioni di DNA. Sono stati reclutati anche circa 200 soggetti normali di controllo per ottenere campioni di DNA.

È stato completato un lavoro di collaborazione a livello nazionale di 4 anni con l'Università di Harvard a Taiwan (Taiwan Schizophrenia Linkage Study, TSLS), sponsorizzato dal NIMH, USA, per raccogliere famiglie con coppie di fratelli affetti da schizofrenia. Sono state reclutate 560 famiglie. Quest'anno verranno reclutate complessivamente 600 famiglie. Sono stati raccolti campioni di DNA, linee cellulari e dati clinici di DIGS, FIGS. Circa 220 famiglie hanno ricevuto una valutazione neuropsicologica. (CPT e WCST).

1. Studi di genetica molecolare sulla schizofrenia I nostri studi di genetica molecolare sulla schizofrenia sono stati supportati da tre progetti consecutivi: il progetto di genetica molecolare promosso dal National Science Council (1989-1992), il progetto di genetica molecolare del MPGRP (1993-1998) e il progetto di genetica molecolare di MPSS (1998-2001) sponsorizzato da NHRI. La prima fase (1989-1992) di questo progetto di genetica molecolare si è concentrata sulla creazione di strutture di laboratorio e sulla raccolta di coppie di fratelli schizofrenici co-affetti. La seconda fase di questo progetto di genetica molecolare (1993-1998) ha continuato la raccolta delle famiglie, e la raccolta è stata estesa per raccogliere le coppie di fratelli bipolari co-affetti, i casi schizofrenici ei controlli normali. Abbiamo scoperto che il polimorfismo del gene del recettore degli androgeni di (CAG) n aveva una probabile associazione con la schizofrenia (Hwu et al., 1995). Questa scoperta ha supportato la scoperta di DeLisi et al (1994). Sono stati promossi i metodi di genetica molecolare di analisi di linkage e di associazione di geni candidati, questo laboratorio del P.I. (Dott. Hwu) si è mosso per enfatizzare anche in quest'area. I risultati di questo laboratorio sono stati: (1) Il polimorfismo delle ripetizioni (48bp) nel gene del recettore DRD4 non era significativamente collegato alla schizofrenia (Hong et al., 1998); (2) Una singola mutazione in DRD2 è stata trovata non associata alla schizofrenia (Chen et al., 1996) (3) I campioni della banca dati di questo progetto erano stati uniti a tre studi di collaborazione internazionale utilizzando un approccio di clonazione posizionale che richiedeva un approccio relativamente ampio campione. Uno è organizzato da Gill et al (1996) intitolato "Schizophrenia Collaborative Linkage Group", un altro è stato guidato dal Dr. Moises (1995) all'Università di Kiel, in Germania e il terzo è con il Dr. Powell a Londra (Lin et al ., 1995). Tutti questi risultati hanno rivelato i possibili marcatori nei cromosomi 6p, 11q, 13q, 19q e 22q. Ciò suggerisce che i pazienti taiwanesi potrebbero avere possibili geni di suscettibilità in queste regioni, ad eccezione del cromosoma 13q (Lin et al., 1995), adattandosi a un modello oligogenetico. (4) Lo studio di associazione sul gene del recettore 5-HT2 localizzato sul cromosoma 13q è risultato negativo; (5) L'analisi epidemiologica clinica utilizzando coppie di fratelli e sorelle co-affetti ha dimostrato la tendenza di 3 gruppi di sintomi indipendenti di disorganizzazione della realtà, disorganizzazione e stato negativo (Hwu et al., 1997); (6) Debole evidenza di collegamento ai loci nel cromosoma 6p24-22 (Hwu et al., 2000).

   La terza fase dello studio di genetica molecolare (1998-2001) ha continuato a concentrarsi sulla raccolta di famiglie di coppie di fratelli e sorelle schizofrenici co-affetti e sull'analisi di linkage sulle evidenze suggestive riportate di regioni cromosomiche, tra cui il cromosoma 1q21-q22, 1q31-q42, 6p21, 8p24- p21, 15q13-q14, 22q11-q14. I risultati del collegamento erano (1) evidenza suggestiva di collegamento per la schizofrenia con e senza i sintomi negativi sul cromosoma 6p24 e 22q12 (Lin et al., 1999a) (2) nessuna evidenza di collegamento del recettore GABAA α1 (GABRA1), β1 (GABRB1) andβ3 (GABAB3) subunità gene con schizofrenia (Lin et al., 1999b) (3) nessuna evidenza di collegamento del gene del recettore del glutammato GluR5 e GluR6 con schizofrenia (Lin et al., 1999c) (4) nessuna evidenza di collegamento del gene SCA1 con schizofrenia (Liu et al., 2001a) (5) suggestiva evidenza di linkage sul marcatore (D8s1222) del cromosoma 8p con schizofrenia (punteggio NPL Z = 2,58, p=0,005) (Hwu et al., 2001a) (6) suggestiva evidenza di linkage di marcatore (D1s251) del cromosoma 1q31-42 con schizofrenia (punteggio NPL Z = 2,18, p=0,01) (Hwu et al., 2001b), il marcatore si trova vicino al gene candidato DISC1. (7) evidenza suggestiva di associazione del marcatore (D15s976) su 15q13-14 con schizofrenia (punteggio NPL Z = 3,33, p=0,0003) (Liu et al., 2001b). (8) nessuna evidenza di collegamento della schizofrenia ai loci nel cromosoma 1q21-22 (Liu et al., 2001c). (9) Collegamento suggestivo al locus del gene NOTCH4 sul cromosoma 6p21.3 (Punteggio NPL Z = 2,79, p=0,002) (Hwu et al. 2001c). L'approccio del gene candidato ha rivelato i seguenti risultati: (1) possibile associazione tra il polimorfismo del gene del recettore della dopamina D4 (DRD4) con una rapida risposta al trattamento della schizofrenia (Liu et al., 2001d). (2) nessuna associazione tra polimorfismo del gene citosolico della fosfolipasi A2 (c-PLA2) e schizofrenia (Liu et al., 2000).

2. Studi sui deficit neuropsicologici nella schizofrenia Abbiamo trovato un'attenzione sostenuta compromessa dal test di prestazione continua (CPT) come marcatore di tratto della schizofrenia. Gli studi sulla famiglia hanno indicato che i deficit di attenzione sostenuti misurati dal CPT sono indicatori di vulnerabilità della schizofrenia (Chen e Faraone, 2000). I risultati sono: (1) una percentuale sostanziale di parenti non psicotici di probandi schizofrenici (19-34%) ha deficit CPT, che possono essere previsti dalle prestazioni CPT dei loro probandi (Chen et al., 1998a); (2) i soggetti con caratteristiche di personalità schizotipica presentano anche deficit CPT, che sono specificamente associati a fattori negativi di schizotipia. (Chen et al., 1998b); (3) I deficit di CPT sono presenti nei pazienti schizofrenici, sono particolarmente associati a sintomi negativi e disorganizzati, e quelli con versioni di CPT più difficili non sono suscettibili di trattamento neurolettico (Liu et al., 2000).

   La specificità della CPT è stata studiata (Liu et al., 2000) in un gruppo di pazienti schizofrenici (n=41) in contrasto con il gruppo di pazienti bipolari con sintomi psicotici (n=46) e il gruppo di pazienti bipolari senza sintomi psicotici (n=22) e un gruppo di pazienti con disturbo depressivo maggiore non psicotico (n=22). È stato scoperto che i deficit di CPT sono indicatori stabili di vulnerabilità della schizofrenia, mediano gli indicatori di vulnerabilità per il disturbo bipolare e l'indicatore dipendente dallo stato per la depressione maggiore. Questi risultati dimostrano che i deficit CPT sono un valido marker di tratto della schizofrenia.

3. Studi sull'eterogeneità clinica della schizofrenia Nel campo della psichiatria, il background psicopatologico clinico è cruciale per gli studi di genetica molecolare. Il ricercatore principale (HGH) aveva sviluppato un modello teorico psicopatologico evolutivo per studi descrittivi e neurobiologici. Il lavoro completo dello studio psicopatologico descrittivo sulla schizofrenia è stato pubblicato [Schizophrenia: a descriptive psychopathology, 1999 ISBN 957-9201-21-8, Taipei, Chu-ching Publishing Company]. Il problema dell'eterogeneità clinica è stato affrontato con un nuovo metodo statistico che utilizza la tecnologia di tracciamento grafico (Chen, 1999) basato sulla scala di valutazione PANSS. Due (Hwu et al, 2001) o tre (Hwu et al, 2001) sottotipi di schizofrenia sono stati delineati e convalidati da follow-up e dati neuropsicologici come il disturbo dell'attenzione (CPT). Durante il follow-up di due anni, i pattern dei sintomi dei pazienti schizofrenici erano stabili (Hwu et al, 2001). Ciò conferma gli sforzi di sottotipizzazione nella schizofrenia utilizzando modelli di sintomi fenomenologici. Questi dati suggeriscono la possibile fruttuosità dello studio del collegamento genetico sulla schizofrenia considerando i sottotipi fenomenologici così come gli endofenotipi nel collegamento così come gli studi di associazione.

In conclusione, tutti questi dati preliminari rivelano che il campione di DNA, i dati clinici ed endofenotipici sono stati ben preparati in questo programma POCOS. Il PI e il suo team hanno esperienza nell'esecuzione del lavoro di laboratorio e di ulteriori analisi genetiche in questo progetto.