정신분열증에 대한 위치 복제 연구

1. 특정 목표 정신분열병(POCOS)의 위치 복제 연구의 이 구성 요소 프로젝트에는 두 가지 특정 목표가 있습니다. (2) 정신분열증의 내표현형 및/또는 현상학적 표현형과 관련된 후보 유전자의 특정 다형성을 찾기 위해. 이러한 결과는 이 POCOS 팀을 이끌 것입니다. (2) SCH에 대한 기능적 게놈 연구 수행; (3) SCH의 비정상적인 신경 심리학 및 신경 생물학적 기능에서 비정상적인 유전자의 병인 과정을 연구합니다. (4) SCH의 병인학에서 유전자-환경 상호작용의 본질과 영향을 설명하기 위해.

   현재까지 취약성 유전자의 국소화에 대한 모든 게놈 전체 스캔은 일관된 결과를 나타내지 않았습니다. 정신분열증에 대한 분자유전학 연구의 어려움은 분자유전학 연구의 기술이 아니다. 적절한 샘플의 임상 모집에 어려움이 있습니다. 작은 샘플 크기, 진단적 불확실성 및 연구 샘플의 여러 인종이 현재의 결실 없는 상태의 주요 원인이었습니다. 이 POCOS는 샘플 특성의 놀라운 강도로 설계되었습니다. (1) 적어도 두 명의 정신분열증 형제가 있는 약 700개 가족의 DNA 샘플로 충분히 큰 샘플 크기를 사용합니다. 이 가족 샘플은 연계 분석 및 추가 위치 복제 전략에 대한 적절한 권한을 보장합니다. (2) 유전 연구를 위한 진단 인터뷰(DIGS) 및 의료 차트 기록을 포함하여 진단 평가를 위한 표준화된 진단 평가 방법을 사용합니다. (3) 주의력 장애 데이터를 사용합니다. 정신 분열증에 걸린 형제가 적어도 두 명인 300 가족에서 SCH의 endophenotype을 정의하기위한 실행 기능. 이러한 조건은 이 POCOS의 디자인을 오늘날 SCH의 현재 분자 유전 연구에서 돌파구로 만듭니다.

   테스트할 가설은 다음과 같습니다. (1) 마커 DIS251, D6S296, D8S1222, D15S976 근처의 염색체 1q42, 6p22, 8p14, 15q14, 22q12에 위치하는 DSM-IV 기준에 의해 정의된 현상학적 정신분열증을 담당하는 취약성 유전자가 3~5개 있습니다. , 각각 D22S278; (2) 하나의 취약성 유전자는 지속적인 성능 테스트(CPT)에 의해 평가된 지속적인 주의력 장애로 정의되는 정신분열증의 내표현형을 담당합니다. 이 취약성 유전자는 D15S976 근처의 염색체 15q14에 위치할 수 있습니다. (3) 음성 하위 유형 및 비-음성 하위 유형을 포함하는 정신분열증의 상이한 현상학적 하위 유형은 본 연구에서 제안된 특정 유전적 마커와의 연관 분석에서 상이한 lod 점수를 가질 수 있다; (4) SCH의 발생 및/또는 특정 아형과 관련된 후보 유전자의 인트론 및/또는 엑손에 돌연변이 및/또는 다형성이 있다.

2. 배경 및 의의. 정신분열증(SCH)은 뇌 병리와 높은 유전적 부하를 동반하는 파괴적이고 낙인찍힌 정신 장애입니다. 환자는 대개 사회적 비용이 많이 들고 가족에 의존하게 됩니다. 취약성 유전자를 찾아 식별하고, 사회적 낙인을 해결하고, 유전 상담을 설계하는 것은 정신의학에 혁명적인 발전을 가져올 수 있습니다.

이 정신분열증에 대한 게놈 연구(GEMS)는 SCH(POCOS)에 대한 위치 복제 연구를 수행하고 연구를 위해 모집된 동일한 가족 풀에서 심리 및 유전 상담 연구(POGES)를 수행하는 두 가지 무료 구성 요소 프로젝트로 구성됩니다. 이 구성 요소 프로젝트(NO.1)인 POCOS는 취약성 유전자를 찾고 식별하기 위한 획기적인 접근 방식을 사용하여 설계되었습니다. POGES 프로젝트(NO.2)는 분자 유전학 연구를 보완하는 인류 연구이며 낙인과 관련된 심리적 문제를 탐구하고 인간의 이 파괴적인 질병에 대한 유전 상담을 위해 고안되었습니다.

1. 정신분열증의 유전적 기초 유전적 역학 연구에 따르면 SCH는 가족력이 있으며 직계 가족에 대한 위험도는 대조군에 대한 위험도의 약 10배입니다(Tsuang et al., 1980, 1995; Guze et al., 1983; Kendler 1988). . 일란성 쌍생아는 46%~53%, 어지러움 쌍생아는 14%~15%의 일치율을 보였다(Kendler KS 1983; Gottesman II 1993; Prescott and Gottesman II, 1993). 유전성은 약 0.7이었다. 그러나 MZ 쌍둥이의 일치율은 100%와는 거리가 멀기 때문에 환경적 요인도 고려해야 합니다. SCH의 병인에 대한 유전적 기여의 증거는 입양 연구에 의해 추가로 뒷받침되었습니다(Heston 1966; Kety et al., 1968,1994; Kendler et al., 1994).

   분리 분석은 다중 유전자 모델이 단일 주요 유전자좌 모델보다 가족 연구에서 관찰된 정신분열증 패턴에 더 잘 맞는다는 것을 나타냅니다(Faraone and Tsuang, 1985; Risch and Baron, 1984; Vogler et al., 1990). epistasis에 있는 여러 유전자(3~5개)가 정신분열병의 유전적 병인을 담당할 수 있다고 제안되었습니다(Risch, 1990).

2. 정신분열증의 분자유전학 연구 성염색체를 제외한 연관 분석의 경우(Delisi and Crow, 1989), 주어진 염색체 영역에 초점을 맞추는 선험적 가설은 없습니다. 전체 게놈을 체계적으로 스크리닝해야 합니다. 10년 동안 SCH에 대한 몇 가지 게놈 전체 스캔은 많은 염색체 영역이 염색체 1q21-q22, 1q31-q42, 2p22-q21, 4q24-q32, 6p24-p22, 6q16-q23, 8p24-를 포함하여 연관에 대한 암시적인 증거를 가지고 있음을 발견했습니다. p21, 10p14-p13, 13q14-q32, 15q13-q14, 22q11-q13(Coon et al., 1994; Shaw et al., 1998; Levinson et al.1998; Blouin et al., 1998; Kaufmann et al.1998 Faraone et al., 1998; Rees et al., 1999; Williams et al., 1999; Hovatta et al., 1999; Brzustowicz et al., 2000). 그러나 염색체 1q21-q22(Brzustowicz et al., 2000), 6p24-p22(Wang et al., 1995), 8p21(Blouin et al., al., 1998) 및 13q32(Blouin et al., 1998).

   또 다른 유망한 염색체 영역은 염색체 1q 42입니다. 밸런스 전좌(1; 11)(q42.1; q14.3)은 스코틀랜드 대가족 가계에서 정신분열증을 포함한 주요 정신질환과 관련이 있었다(St Clair et al., 1990). 염색체 1q42.1에서 DISC1(Disrupted in Schizophrenia 1) 및 DISC2(Disrupted in Schizophrenia 2)라는 두 개의 새로운 유전자가 중단점에서 파괴되었습니다(Millar et al., 2000; 2001). 이는 핀란드 가족 표본(Hovatta et al., 1999)과 다른 연구(Ekelund et al., 2001; Hwu et al, 2001)에서 확인되었습니다.

   이러한 모든 연구는 복제 및 비복제 패턴을 보여주었습니다(Riley 2000). 복잡한 장애에서 중간 정도의 영향을 미치는 유전자를 검출하는 데는 부적절한 샘플 크기와 혼합 인종이 주요 방법론적 문제였습니다. 적어도 600,000개의 영향을 받은 sib 쌍이 적절한 파워를 위해 필요할 수 있다고 주장합니다(Hauser et al., 1996).

   후보 유전자 연구는 지난 10년 동안 일관되지 않은 결과를 드러냈습니다. 도파민(D1, D2, D3, D4, D5), 세로토닌, r-아미노부티르산 및 글루타메이트 수용체 유전자와 같은 신경 전달 물질 관련 유전자는 연관 및 연결 연구 모두를 사용하여 연구되었으며 일관된 결과를 얻지 못했습니다(Asherson et al., 1995). , Breyler et al., 1995; Hranilovic et al. 2000; Catalano et al., 1993, Serretti et al., 1999; Chen ACH, 1996,1997). 뉴런 성장 관련 유전자(Margolis et al., 1994), 포스포리파제 유전자(Peet, 1998, Wei 1998) 및 칼륨 채널 유전자(hKCa3/KCNN3)(Dror et al., 1999)는 정신분열증과 관련이 있는 것으로 보고되었습니다. 사례-대조군 설계에서 평가 중인 많은 유전자와 표현형 및 샘플의 인종 혼합이 유형 I 오류를 부풀릴 수 있습니다.

   연관 불균형 전략을 이용한 위치 후보 유전자 접근법은 이전 연관 결과를 기반으로 사전 확률을 높이고 부모-자손 트리오를 내부 통제로 사용하는 후보 유전자 연관 연구 접근법에서 제기된 위의 두 가지 문제를 해결할 수 있습니다. 이 접근법은 복합 장애의 감수성 유전자를 정신분열증으로 찾기 위한 연관 연구보다 더 강력합니다(Risch and Merikangas, 1996). 정밀 매핑 연결 증거, 전체 게놈 서열 및 SNP(single nucleotide polymorphism) 지도, 이용 가능한 진보된 마이크로어레이 기술을 통해 이 접근법은 정신분열증의 감수성 유전자를 찾는 데 더 효율적입니다(Owen et al., 2000; Baron 2001). ). 최근에 위의 전략을 사용한 연구에서 염색체 6p21에서 미세부수체 다형성 및 유전자 NOTCH4 유전자의 SNP에 대한 정신분열증의 중요한 연관 불균형 증거가 보고되었습니다(Wei and Hemmings, 2000).

   연관 분석을 위한 적절한 힘의 중요성과 연관 불균형 전략을 사용한 위치 후보 유전자 접근의 가능성을 고려하여, 우리는 정신분열증의 취약 유전자의 위치 클로닝을 수행하는 이 프로젝트를 제안합니다. 이 단계에서 우리는 지난 4년 동안 하버드 대학과의 공동 작업뿐만 아니라 자체 노력으로 최소 2명의 정신분열증 형제가 있는 약 700가구의 DNA 샘플을 수집했으며 이 가족 샘플은 연결 분석 및 추가 위치 분석에 충분한 힘을 보장합니다. 복제 전략.

3. 정신분열증의 신경심리학적 결핍 SCH는 실행 기능, 지속적인 주의력 및 작업 기억의 신경심리학적 기능 손상을 선호했으며(Goldberg and Gold, 1995), 전두엽 기능 장애 때문이었습니다(Elliot et al., 1995). 다중 손상은 단일 격리 테스트가 아닌 테스트 배터리에 의해 가장 잘 입증될 수 있으며(Kremen et al., 1994) 손상은 전두엽-측두-변연계 회로의 기능 장애를 강력하게 시사합니다(Gold and Harvey, 1993).

   CPT(Continuous Performance Test)를 통한 시각적 지속 주의력과 WCST(Wisconsin Card Sorting Test)를 통한 실행 기능을 보다 철저하게 연구했습니다. 더 어려운 것은 안정적인 취약성 지표인 반면, 더 단순한 것은 정신분열증에서 취약성 지표를 중재하는 것일 수 있습니다(Chen and Faraone, 2000). CPT 결핍은 음성 증상(Nuechterlein et al., 1986; Hain et al., 1993; Johnstone and Frith, 1996; Liu et al., 1997) 및 사고 장애(Nuechterlein et al., 1986; Strauss et al., 1997)와 관련이 있었습니다. ., 1993; Nelson et al., 1998) 또는 와해된 증상(Liu et al., 1997).

   WCST 수행의 결함은 다른 인지 결함과는 별개로 오래 지속되고 장기적인 장애를 예측했습니다(Weinberger et al., 1986; Goldberg et al., 1988). WCST 결손은 외측 전두엽 피질과 관련이 있고(Weinberger et al., 1986; Berman et al., 1995) 도파미메틱 약물이 그 성능을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다(Daniel et al., 1991; Mattay et al., 1996).

   SCH에 특이적이고 SCH의 유전적 위험이 있는 것으로 밝혀진 이러한 결손은 따라서 SCH에 대한 유전자 분석에서 내표현형으로 작용할 수 있습니다.

4. 정신분열병의 분자유전학 연구에서의 내표현형 접근법 SCH의 분석력 부족과 유전적 이질성을 해결하기 위한 대안적 전략은 질병의 특정 신경생물학적 특성을 단일 유전적 변이의 영향을 반영하는 내표현형으로 사용하는 것이었습니다(Lander, 1988). ).

CPT 결핍은 SCH에 대한 유전적 감수성의 잠재적인 내표현형이었다(Chen and Faraone, 2000). 그것은 SCH 환자뿐만 아니라 정신병이 아닌 친척에게도 존재했습니다(Grove et al., 1991; Mirsky et al., 1995; Chen et al., 1998). Chen et al. (1998)은 재발 위험 비율 λ가 분해되지 않은 CPT의 경우 15보다 크고 분해된 CPT의 경우 30보다 크다는 것을 발견했습니다.

따라서 CPT 결핍을 SCH의 내표현형으로 사용하면 유전적 위험도를 측정할 수 있고 유전 분석의 힘을 향상시킬 수 있으며 정신분열증에 대한 감수성 유전자를 식별하는 데 도움이 될 수 있습니다. 샘플에서 약 220가구가 CPT 및 WCST 평가를 받았습니다. 우리는 CPT 및 WCST 데이터로 80개의 가족을 추가하고 endophenotype 연구에 사용할 수 있는 데이터로 300개의 가족을 만들려고 합니다. 추가 유전자 분석을 위해 이러한 내피형을 사용하는 것이 가능합니다.

이 endophenotype 전략은 최근에 염색체 15q13-14의 유전자좌에 대한 정신분열증의 신경생리학적 결손, P50 억제 감소의 매핑에 성공적이었습니다. 9개의 멀티플렉스 SCH 패밀리에서 P50 억제 결핍의 게놈 전체 연결 분석은 유전자좌 염색체 15q14에서 유의미한 lod 점수(Z = 5.30,  = 0)를 발견했습니다. SCH의 임상 진단이 영향을 받은 표현형으로 사용되었을 때, 동일한 마커에서 최대 lod 점수는 통계적으로 유의하지 않았습니다(Freedman et al., 1997). 다른 신경생물학적 결손, 정신분열증의 안구 추적 기능 장애는 4.02의 최대 다지점 lod 점수로 염색체 6p23-21에 매핑되었습니다. 다시 말하지만 정신분열증의 임상 진단이 영향을 받은 표현형으로 사용되었지만 연관 결과는 중요하지 않았습니다(Arolt et al., 1996). 요약하면, 지속적인 주의력 결핍을 사용하는 endophenotype 접근법과 우리 샘플이 제공하는 적절한 힘으로 우리는 SCH의 취약성 유전자 검색의 돌파구를 확신합니다.

예비 연구.

1. 정신분열병 공동 영향 Sibpairs 가족의 수집 The P.I. 1990년부터 정신분열증 동반 형제자매 가족을 수집하는 데 전념해 왔습니다. 진단 평가의 중요성과 결정적 필요성에 대한 인식과 함께, 이러한 발동자, 공동 영향을 받은 형제자매 및 가능한 영향을 받지 않은 형제자매와 부모는 DSM의 진단 기준을 사용하여 반구조화된 정신과 의사 진단 인터뷰(Hwu 1991a)로 평가되었습니다. -III-R 및/또는 DSM-IV. 또한 정신병리학의 진화론적 모델(Hwu 1985, 1992) 하에서 발달 데이터도 수집하였다. 이 모든 임상 데이터와 가계도 데이터는 P.I. 전체적으로 DBMGL에서 연계 분석에 사용할 수 있는 약 120개의 정신분열증 공동 영향 형제자매 가족이 있습니다. 원칙적으로 DNA 샘플은 가족의 모든 이용 가능한 피험자, 특히 공동 영향을 받는 형제자매, 적어도 하나의 영향을 받지 않는 형제자매 및 부모의 말초 백혈구에서 얻었습니다. 전체적으로 약 1000개의 DNA 샘플이 DBMGL에 있었습니다. EBV-958 형질전환 림프모구 세포의 세포주도 확립되었다. 이 모든 연구 대상자는 이 연구에 대해 잘 알고 동의를 얻었습니다. 본 연구에 참여한 모든 가족들은 정기적인 모임과 토론을 위해 "새희망 가족 클럽"에 가입하도록 초대받았다. CPT, WCST, WAIS-R 및 WMS를 포함하여 상세한 임상 평가와 정기적인 추적 및 포괄적인 신경심리학적 평가를 받은 약 150명의 정신분열증 사례를 모집하여 DNA 샘플을 채취했습니다. DNA 샘플을 얻기 위해 약 200명의 정상 대조군도 모집했습니다.

미국 NIMH가 후원하는 대만 하버드 대학교(Taiwan Schizophrenia Linkage Study, TSLS)와 4년에 걸친 전국적인 협력 작업을 통해 조현병 동반 형제자매를 가진 가족을 수집했습니다. 560가구 모집합니다. 올해는 총 600세대를 모집할 예정이다. DIGS, FIGS의 DNA 샘플, 세포주 및 임상 데이터를 수집했습니다. 약 220명의 가족이 신경심리학적 평가를 받았습니다. (CPT 및 WCST).

1. 정신분열증의 분자유전학 연구 우리의 정신분열증에 대한 분자유전학 연구는 3개의 연속적인 프로젝트에 의해 지원되었습니다: National Science Council이 후원하는 분자유전학 프로젝트(1989-1992), MPGRP의 분자유전학 프로젝트(1993-1998) 및 분자유전학 프로젝트 NHRI가 후원하는 MPSS(1998-2001). 이 분자 유전학 프로젝트의 초기 단계(1989-1992)는 실험실 시설을 구축하고 공동 영향을 받는 정신분열증 형제자매 쌍 가족을 수집하는 데 중점을 두었습니다. 이 분자 유전 프로젝트의 2단계(1993-1998)에서는 가족 수집을 계속했으며, 공동 영향을 받는 양극성 형제 자매 쌍, 정신분열증 사례 및 정상 대조군을 수집하도록 수집을 확장했습니다. 우리는 (CAG)n의 안드로겐 수용체 유전자의 다형성이 정신분열증과 관련이 있음을 발견했습니다(Hwu et al., 1995). 이 발견은 DeLisi 등(1994)의 발견을 뒷받침했습니다. 연결 분석 및 후보 유전자 연관의 분자 유전적 방법이 촉진되었으며, 이 P.I. (박사. Hwu)도 이 부분을 강조하기 위해 움직였다. 이 실험실의 결과는 다음과 같다: (1) DRD4 수용체 유전자에서 (48bp) 반복의 다형성은 정신분열증과 유의하게 연관되지 않았다(Hong et al., 1998); (2) DRD2의 단일 돌연변이는 정신분열증과 관련이 없는 것으로 밝혀졌습니다(Chen et al., 1996). (3) 이 프로젝트의 데이터 뱅크 샘플은 상대적으로 많은 양이 필요한 위치 복제 접근법을 사용하는 3개의 국제 협력 연구에 합류했습니다. 견본. 하나는 "Schizophrenia Collaborative Linkage Group"이라는 이름으로 Gill et al(1996)이 조직했고, 다른 하나는 독일 Kiel 대학의 Dr. Moises(1995)가 이끌었고, 세 번째는 런던의 Dr. Powell과 함께(Lin et al. ., 1995). 이 모든 결과는 염색체 6p, 11q, 13q, 19q 및 22q에서 가능한 마커를 밝혔습니다. 이는 대만 환자가 oligogenetic 모델에 적합한 염색체 13q(Lin et al., 1995)를 제외하고 이러한 영역에서 가능한 감수성 유전자를 가질 수 있음을 시사합니다. (4) 염색체 13q에 위치한 5-HT2 수용체 유전자에 대한 연관성 연구는 음성인 것으로 밝혀졌다; (5) 공동 영향을 받은 형제 자매 쌍을 사용한 임상 역학 분석은 현실 혼란, 혼란 및 부정적인 상태의 3개의 독립적인 증상 군집의 경향을 입증했습니다(Hwu et al., 1997). (6) 염색체 6p24-22의 유전자좌에 대한 약한 연관 증거(Hwu et al., 2000).

   분자 유전 연구의 3단계(1998-2001)에서는 공동 영향을 받는 정신분열증 형제자매 쌍 가족을 수집하고 염색체 1q21-q22, 1q31-q42, 6p21, 8p24-를 포함하여 보고된 염색체 영역의 암시적인 증거에 대한 연결 분석에 계속 초점을 맞췄습니다. p21, 15q13-q14, 22q11-q14. 연관 결과는 (1) 염색체 6p24 및 22q12에 대한 음성 증상이 있거나 없는 정신분열증에 대한 연관성의 암시적인 증거(Lin et al., 1999a) (2) GABAA 수용체 α1(GABRA1), β1(GABRB1)의 연관 증거 없음 정신분열증이 있는 andβ3(GABAB3) 서브유닛 유전자(Lin et al., 1999b) (3) 정신분열증이 있는 Glutamate GluR5 및 GluR6 수용체 유전자의 연관성 증거 없음(Lin et al., 1999c) (4) 정신분열증과 SCA1 유전자의 연관성 증거 없음 (Liu et al., 2001a) (5) 정신분열증이 있는 염색체 8p의 마커(D8s1222)에 대한 암시적 연관 증거(NPL Z 점수 = 2.58, p=0.005)(Hwu et al., 2001a) (6) 암시적 연관 증거 정신분열증(NPL Z 점수 = 2.18, p=0.01)을 갖는 염색체 1q31-42의 마커(D1s251)(Hwu et al., 2001b), 마커는 DISC1 후보 유전자 근처에 위치한다. (7) 정신분열증이 있는 15q13-14에 대한 마커(D15s976)의 암시적 연결 증거(NPL Z 점수 = 3.33, p=0.0003)(Liu et al., 2001b). (8) 염색체 1q21-22의 유전자좌에 대한 정신분열증의 연관성 증거 없음(Liu et al., 2001c). (9) 염색체 6p21.3에서 NOTCH4 유전자좌에 대한 암시적 연결 (NPL Z 점수 = 2.79, p=0.002) (Hwu et al. 2001c). 후보 유전자 접근법은 다음과 같은 결과를 나타냈다. (2) 세포질 포스포리파제 A2(c-PLA2) 유전자 다형성과 정신분열증 사이의 연관성 없음(Liu et al., 2000).

2. 정신분열증의 신경심리학적 결함에 관한 연구 우리는 정신분열증의 특성 표지자로서 지속적 수행 검사(CPT)를 통해 지속적인 주의력 장애를 발견했습니다. 가족 연구는 CPT에 의해 측정된 지속적인 주의력 결핍이 정신분열증의 취약성 지표임을 나타냈습니다(Chen and Faraone, 2000). 그 결과는 다음과 같다: (1) 정신분열증 프로밴드의 비정신병적 친척의 상당한 비율(19-34%)이 CPT 결손을 가지고 있으며, 이는 그들의 프로밴드의 CPT 수행으로부터 예측될 수 있다(Chen et al., 1998a); (2) 정신분열형 성격 특징을 가진 피험자는 또한 CPT 결손을 나타내며, 이는 특히 분열형의 부정적인 요인과 관련이 있습니다. (첸 등, 1998b); (3) CPT 결손은 정신분열증 환자에게 나타나며, 특히 음성 및 무질서한 증상과 관련이 있으며, 더 어려운 CPT 버전을 가진 환자는 신경이완제 치료를 받을 수 없습니다(Liu et al., 2000).

   CPT의 특이성은 정신병적 증상이 있는 양극성 환자 그룹(n=46) 및 정신병적 증상이 없는 양극성 환자 그룹과 대조적으로 정신분열병 환자 그룹(n=41)에서 연구되었습니다(Liu et al., 2000). (n=22) 및 비정신병적 주요우울장애 환자군(n=22). CPT 결손은 정신분열증의 안정적인 취약 지표, 양극성 장애의 취약성 지표 매개, 주요 우울증의 상태 의존 지표인 것으로 밝혀졌습니다. 이러한 결과는 CPT 결핍이 정신분열증의 유효한 특성 마커임을 입증합니다.

3. 정신분열증의 임상적 이질성에 관한 연구 정신의학 분야에서 분자유전학적 연구를 위해서는 임상적 정신병리학적 배경이 중요하다. 연구책임자(HGH)는 신경생물학적 연구뿐만 아니라 서술적 연구를 위한 진화적 정신병리학적 이론 모델을 개발했습니다. 정신분열증에 대한 서술적 정신병리학적 연구의 전체 작업이 출판되었습니다[Schizophrenia: a descriptive psychopathology, 1999 ISBN 957-9201-21-8, Taipei, Chu-ching Publishing Company]. 임상적 이질성 문제는 PANSS 등급 척도를 기반으로 하는 그래픽 플로팅 기술(Chen, 1999)을 사용하는 새로운 통계적 방법으로 접근되었습니다. 2개(Hwu et al, 2001) 또는 3개(Hwu et al, 2001)의 정신분열증 하위 유형이 추적 관찰 및 주의력 손상(CPT)과 같은 신경심리학적 데이터에 의해 기술되고 검증되었습니다. 2년 추적관찰을 통해 정신분열병 환자의 증상 양상은 안정적이었다(Hwu et al, 2001). 이것은 현상학적 증상 패턴을 사용한 정신분열증의 하위 유형화 노력을 확인시켜줍니다. 이러한 데이터는 연계 및 연관 연구에서 현상학적 하위 유형과 내표현형을 고려하여 정신분열병에 대한 유전적 연계 연구의 가능한 성과를 시사합니다.

결론적으로, 이 모든 예비 데이터는 DNA 샘플, 임상 및 endophenotype 데이터가 이 POCOS 프로그램에서 잘 준비되었음을 나타냅니다. PI와 그의 팀은 이 프로젝트에서 실험실 작업 및 추가 유전자 분석을 수행한 경험이 있습니다.