Badanie klonowania pozycyjnego dotyczące schizofrenii

1. Cele szczegółowe Ten składowy projekt badania klonowania pozycyjnego schizofrenii (POCOS) ma dwa konkretne cele: (1) zlokalizowanie i zidentyfikowanie genów podatności fenotypu fenomenologicznego, jak również endofenotypów schizofrenii (SCH) w określonych regionach chromosomów; (2) Znalezienie specyficznego polimorfizmu genów kandydujących związanych z endofenotypami i/lub fenomenologicznymi fenotypami schizofrenii. Wyniki te doprowadzą zespół POCOS do: (1) opracowania nowej klinicznej metody diagnostycznej i nowego programu profilaktycznego obejmującego środki farmakologiczne we wczesnym leczeniu interwencyjnym SCH dla celów zdrowia publicznego; (2) przeprowadzenie funkcjonalnego badania genomicznego nad SCH; (3) badanie procesu patogenetycznego nieprawidłowych genów w nieprawidłowych funkcjach neuropsychologicznych i neurobiologicznych SCH; (4) nakreślenie natury i wpływu interakcji gen-środowisko w etiologii SCH.

   Do chwili obecnej wszystkie skany całego genomu pod kątem lokalizacji genów podatności nie wykazały spójnych wyników. Trudność badań genetyki molekularnej nad schizofrenią nie polega na technologii badań genetyki molekularnej; Jest to trudność w klinicznej rekrutacji odpowiednich próbek. Mały rozmiar próby, niepewność diagnostyczna i wiele grup etnicznych badanych próbek były głównymi przyczynami obecnego bezowocnego stanu. Ten POCOS został zaprojektowany z niezwykłą mocą charakterystyki próbki: (1) Używanie wystarczająco dużej próbki z próbką DNA około 700 rodzin z co najmniej dwojgiem schizofrenicznego rodzeństwa. Ta próbka rodziny zapewnia odpowiednią moc do analizy powiązań i dalszej strategii klonowania pozycyjnego, (2) Wykorzystanie znormalizowanej metody oceny diagnostycznej do oceny diagnozy, w tym wywiadu diagnostycznego do badań genetycznych (DIGS) i zapisów kart medycznych, (3) Wykorzystanie danych o zaburzeniach uwagi i funkcji wykonawczej do określenia endofenotypu SCH w 300 rodzinach z co najmniej dwójką rodzeństwa dotkniętych schizofrenią. Te warunki sprawiają, że projekt tego POCOS jest obecnie przełomem w obecnych badaniach genetyki molekularnej SCH.

   Hipotezy do sprawdzenia są następujące: (1) Istnieje 3 do 5 genów podatności odpowiedzialnych za fenomenologiczną schizofrenię, zdefiniowanych według kryteriów DSM-IV, zlokalizowanych na chromosomie 1q42, 6p22, 8p14, 15q14, 22q12 w pobliżu markerów DIS251, D6S296, D8S1222, D15S976 odpowiednio D22S278; (2) Jeden gen podatności jest odpowiedzialny za endofenotyp schizofrenii, definiowany jako upośledzona ciągła uwaga oceniana za pomocą testu ciągłego działania (CPT); Ten odpowiedzialny gen wrażliwości może znajdować się na chromosomie 15q14 w pobliżu D15S976; (3) Różne podtypy fenomenologiczne schizofrenii, w tym podtyp negatywny i podtyp nieujemny, mogą mieć różne wyniki lod w analizie powiązań z określonymi markerami genetycznymi proponowanymi w tym badaniu; (4) Istnieją mutacje i/lub polimorfizmy w intronach i/lub egzonach genów kandydujących związanych z występowaniem i/lub specyficznymi podtypami SCH.

2. Tło i znaczenie. Schizofrenia (SCH) jest wyniszczającym i napiętnowanym zaburzeniem psychicznym z patologią mózgu i wysokim obciążeniem genetycznym. Chorzy zwykle uzależniają się od rodziny z dużymi kosztami społecznymi. Zlokalizowanie i zidentyfikowanie genów podatności na zagrożenia, rozwiązanie problemu społecznego piętna, zaprojektowanie poradnictwa genetycznego może przynieść rewolucyjny rozwój w psychiatrii.

Niniejsze badanie genomiczne dotyczące schizofrenii (GEMS) składa się z dwóch uzupełniających się projektów składowych do przeprowadzenia badania klonowania pozycyjnego nad SCH (POCOS) oraz do przeprowadzenia badania poradnictwa psychologicznego i genetycznego (POGES) w tej samej puli rodzin rekrutowanych do badania. Ten komponent projektu (NR 1), POCOS, został zaprojektowany przy użyciu przełomowego podejścia do lokalizacji i identyfikacji genów podatności na zagrożenia. Projekt POGES (NR 2) jest badaniem ludzkości uzupełniającym badania genetyki molekularnej i ma na celu zbadanie problemów psychologicznych związanych ze stygmatyzacją i poradnictwem genetycznym tej wyniszczającej choroby Istoty Ludzkiej.

1. Genetyczne podstawy schizofrenii Genetyczne badania epidemiologiczne ujawniły, że SCH jest chorobą rodzinną, a ryzyko dla krewnych pierwszego stopnia jest około dziesięciokrotnie większe niż ryzyko dla krewnych grupy kontrolnej (Tsuang i in., 1980, 1995; Guze i in., 1983; Kendler 1988) . Pary bliźniąt monozygotycznych miały wskaźniki zgodności 46% ~ 53% i 14% ~ 15% dla par bliźniąt dwuzygotycznych (Kendler KS 1983; Gottesman II 1993; Prescott i Gottesman II, 1993). Dziedziczność wynosiła około 0,7. Jednak stopień zgodności u bliźniąt MZ jest daleki od 100%, należy również wziąć pod uwagę czynniki środowiskowe. Dowody na wkład genetyczny w etiologię SCH zostały dodatkowo poparte badaniami adopcyjnymi (Heston 1966; Kety i in., 1968,1994; Kendler i in., 1994).

   Analizy segregacji wskazują, że model wielu genów lepiej pasuje do obserwowanych wzorców schizofrenii w badaniach rodzinnych niż model jednego głównego locus (Faraone i Tsuang, 1985; Risch i Baron, 1984; Vogler i in., 1990). Zasugerowano, że kilka genów (w liczbie od 3 do 5) w epistazie może odpowiadać za genetyczną etiologię schizofrenii (Risch, 1990).

2. Genetyczne badania molekularne schizofrenii W przypadku analizy powiązań, z wyjątkiem chromosomów płciowych (Delisi i Crow, 1989), nie ma hipotezy a priori, która skupiałaby się na jakimkolwiek danym regionie chromosomalnym. Cały genom musi zostać przebadany systemowo. Kilka skanów całego genomu SCH przez dekadę wykazało, że wiele regionów chromosomów miało sugestywne dowody na powiązania, w tym chromosom 1q21-q22, 1q31-q42, 2p22-q21, 4q24-q32, 6p24-p22, 6q16-q23, 8p24- p21, 10p14-p13, 13q14-q32, 15q13-q14, 22q11-q13 (Coon i in., 1994; Shaw i in., 1998; Levinson i in. 1998; Blouin i in., 1998; Kaufmann i in. 1998 ; Faraone i in., 1998; Rees i in., 1999; Williams i in., 1999; Hovatta i in., 1999; Brzustowicz i in., 2000). Jednak tylko kilka regionów chromosomów miało kiedykolwiek znaczące dowody na powiązania w całym genomie, w tym chromosom 1q21-q22 (Brzustowicz i in., 2000), 6p24-p22 (Wang i in., 1995), 8p21 (Blouin i in. wsp., 1998) i 13q32 (Blouin i wsp., 1998).

   Innym obiecującym regionem chromosomu jest chromosom 1q 42. Translokacja równowagi (1; 11) (q42.1; q14.3) było związane z poważną chorobą psychiczną, w tym schizofrenią w rodowodzie szkockiej rodziny wielodzietnej (St Clair i in., 1990). Dwa nowe geny o nazwach DISC1 (Disrupted in Schizophrenia 1) i DISC2 (Disrupted in Schizophrenia 2) na chromosomie 1q42.1 zostały przerwane w punkcie przerwania (Millar i in., 2000; 2001). Zostało to potwierdzone w próbie fińskiej rodziny (Hovatta i in., 1999) oraz w innym badaniu (Ekelund i in., 2001; Hwu i in., 2001).

   Wszystkie te badania wykazały wzorzec replikacji i braku replikacji (Riley 2000). W przypadku wykrywania genów o umiarkowanym wpływie na złożone zaburzenia, głównymi problemami metodologicznymi były nieodpowiednia wielkość próby i mieszane pochodzenie etniczne. Uważa się, że do uzyskania odpowiedniej mocy może być potrzebnych co najmniej 600 par rodzeństwa dotkniętych chorobą (Hauser i in., 1996).

   Badania genów kandydujących ujawniły niespójne wyniki w ostatniej dekadzie. Geny związane z neuroprzekaźnikami, takie jak dopamina (D1, D2, D3, D4, D5), serotonina, kwas r-aminomasłowy i geny receptora glutaminianu były badane przy użyciu zarówno badań asocjacyjnych, jak i sprzężeń i nie uzyskano spójnych wyników (Asherson i in., 1995 , Breyler i wsp., 1995; Hranilovic i wsp. 2000; Catalano i wsp., 1993, Serretti i wsp., 1999; Chen ACH, 1996, 1997). Geny związane ze wzrostem neuronów (Margolis i in., 1994), geny fosfolipazy (Peet, 1998, Wei 1998) i gen kanału potasowego (hKCa3/KCNN3) (Dror i in., 1999) zostały opisane jako powiązane ze schizofrenią. W projekcie kliniczno-kontrolnym wiele ocenianych genów i fenotypów oraz mieszanka pochodzenia etnicznego w próbce może zawyżać błędy typu I.

   Podejście do pozycyjnego genu kandydującego z wykorzystaniem strategii nierównowagi sprzężeń może rozwiązać powyższe dwa problemy podniesione przez podejście badania asocjacji genów kandydujących w oparciu o poprzednie wyniki powiązań w celu zwiększenia wcześniejszego prawdopodobieństwa i wykorzystania trio rodzic-potomstwo jako kontroli wewnętrznej. Podejście to jest skuteczniejsze niż badanie powiązań w celu zlokalizowania genów podatności na zaburzenie złożone, takie jak schizofrenia (Risch i Merikangas, 1996). Dzięki dowodom dokładnego mapowania, mapom całej sekwencji genomu i polimorfizmu pojedynczego nukleotydu (SNP) oraz postępowej dostępnej technice mikromacierzy, podejście to jest bardziej skuteczne w lokalizowaniu genów podatności na schizofrenię (Owen i in., 2000; Baron 2001) ). Niedawno w badaniu wykorzystującym powyższą strategię zgłoszono znaczące dowody dysrównowagi sprzężeń schizofrenii z polimorfizmem mikrosatelitarnym i SNP genu, genu NOTCH4, na chromosomie 6p21 (Wei i Hemmings, 2000).

   Biorąc pod uwagę znaczenie odpowiedniej mocy dla analizy powiązań i potencjał podejścia do pozycyjnego genu kandydującego przy użyciu strategii nierównowagi sprzężeń, proponujemy ten projekt, aby wykonać pozycyjne klonowanie genów podatności na schizofrenię. Na tym etapie zebraliśmy próbki DNA około 700 rodzin z co najmniej dwojgiem schizofrenicznego rodzeństwa, zarówno własnymi wysiłkami, jak i dzięki współpracy z Uniwersytetem Harvarda w ciągu tych czterech lat, i ta próbka rodzinna zapewnia odpowiednią moc do analizy powiązań i dalszych badań pozycyjnych. strategia klonowania.

3. Deficyt neuropsychologiczny w schizofrenii SCH lubił mieć upośledzenie funkcji neuropsychologicznych funkcji wykonawczych, utrzymywania uwagi i pamięci roboczej (Goldberg i Gold, 1995) i był spowodowany dysfunkcją czołowo-prążkowiową (Elliot i in., 1995). Wiele upośledzeń można najlepiej wykazać za pomocą baterii testów, a nie pojedynczego, izolowanego testu (Kremen i in., 1994), a upośledzenia silnie sugerują dysfunkcję obwodu czołowo-skroniowo-limbicznego (Gold i Harvey, 1993).

   Dokładniej zbadano ciągłą uwagę wzrokową w teście ciągłej wydajności (CPT) i funkcję wykonawczą w teście sortowania kart Wisconsin (WCST). Trudniejsze są stabilne wskaźniki podatności, podczas gdy prostsze mogą być mediacjami wskaźników podatności na schizofrenię (Chen i Faraone, 2000). Deficyty CPT były związane z objawami negatywnymi (Nuechterlein i in., 1986; Hain i in., 1993; Johnstone i Frith, 1996; Liu i in., 1997) oraz z zaburzeniami myślenia (Nuechterlein i in., 1986; Strauss i in. ., 1993; Nelson i in., 1998) lub objawy dezorganizacji (Liu i in., 1997).

   Deficyty w wynikach WCST były trwałe i przewidywały długoterminową niepełnosprawność, niezależnie od innych deficytów poznawczych (Weinberger i in., 1986; Goldberg i in., 1988). Stwierdzono, że deficyty WCST są związane z grzbietowo-boczną korą przedczołową (Weinberger i in., 1986; Berman i in., 1995) oraz że leki dopaminergiczne poprawiają jej działanie (Daniel i in., 1991; Mattay i in., 1996).

   Deficyty te, które okazały się specyficzne dla SCH i obarczone genetycznym ryzykiem SCH, mogą zatem służyć jako endofenotypy w analizie genetycznej SCH.

4. Podejście endofenotypowe w molekularnych badaniach genetycznych schizofrenii Aby rozwiązać problem niewystarczającej mocy analiz i genetycznej heterogeniczności SCH, alternatywną strategią było wykorzystanie specyficznej neurobiologicznej cechy choroby jako endofenotypu odzwierciedlającego efekt pojedynczej zmiany genetycznej (Lander, 1988). ).

Deficyt CPT był potencjalnym endofenotypem genetycznej podatności na SCH (Chen i Faraone, 2000). Występował nie tylko u pacjentów z SCH, ale także u ich niepsychotycznych krewnych (Grove i in., 1991; Mirsky i in., 1995; Chen i in., 1998). Wykorzystując dane od 148 niepsychotycznych krewnych i 345 dorosłych ze społeczności, Chen i in. (1998) stwierdzili, że współczynnik ryzyka nawrotu λ był większy niż 15 dla niezdegradowanego CPT i większy niż 30 dla zdegradowanego CPT.

Zatem wykorzystanie deficytów CPT jako endofenotypów SCH zapewniłoby cenną miarę ryzyka genetycznego, poprawiłoby moc analiz genetycznych i mogłoby pomóc w identyfikacji genów podatności na schizofrenię. W naszej próbie około 220 rodzin przeszło ocenę CPT i WCST. Zamierzamy dodać 80 rodzin z danymi CPT i WCST oraz stworzyć 300 rodzin z dostępnymi danymi do badania endofenotypu. Możliwe jest wykorzystanie tych endofenotypów do dalszej analizy genetycznej.

Ta strategia endofenotypowa odniosła ostatnio sukces w mapowaniu deficytu neurofizjologicznego schizofrenii, zmniejszenia hamowania P50, do loci na chromosomie 15q13-14. Analiza powiązań całego genomu deficytu hamowania P50 w dziewięciu multipleksowych rodzinach SCH wykazała znaczący wynik lod (Z = 5, 30,  = 0) na chromosomie loci 15q14. Kiedy kliniczna diagnoza SCH została zastosowana jako dotknięty fenotyp, maksymalny wynik lod dla tego samego markera nie był statystycznie istotny (Freedman i in., 1997). Inny deficyt neurobiologiczny, dysfunkcja śledzenia gałek ocznych w schizofrenii, została zmapowana na chromosomie 6p23-21 z maksymalnym wynikiem wielopunktowym lod 4,02. Ponownie, podczas gdy kliniczna diagnoza schizofrenii została zastosowana jako fenotyp dotknięty chorobą, wynik sprzężenia był nieistotny (Arolt i in., 1996). Podsumowując, dzięki podejściu endofenotypowemu wykorzystującemu trwałe deficyty uwagi i odpowiednią moc, jaką zapewnia nasza próbka, mamy zaufanie do przełomu w poszukiwaniu genów podatności na SCH.

Studia wstępne.

1. Zbiór rodzin par rodzeństwa współdotkniętych schizofrenią P.I. od 1990 roku angażuje się w gromadzenie par rodzeństwa współdotkniętych schizofrenią. Ze świadomością wagi i krytycznej konieczności oceny diagnostycznej, te probanty, współdotknięte rodzeństwo i dostępne zdrowe rodzeństwo, a także rodzice zostali poddani ocenie za pomocą częściowo ustrukturyzowanego psychiatrycznego wywiadu diagnostycznego (Hwu 1991a) przy użyciu kryteriów diagnostycznych DSM -III-R i/lub DSM-IV. Ponadto w ramach ewolucyjnego modelu teoretycznego psychopatologii (Hwu 1985, 1992) zbierano również dane rozwojowe. Wszystkie te dane kliniczne i dane drzewa genealogicznego zostały ustalone w banku danych laboratorium genetyki molekularnej (DBMGL) na Wydziale Psychiatrii, College of Medicine, National Taiwan University pod auspicjami P.I. W sumie istnieje około 120 par rodzeństwa współdotkniętych schizofrenią dostępnych do analizy powiązań w DBMGL. Z reguły próbki DNA pobierano z krwinek białych obwodowych wszystkich dostępnych osobników z rodziny, zwłaszcza rodzeństwa współdotkniętego, co najmniej jednego rodzeństwa nie dotkniętego chorobą i rodziców. W sumie w DBGML znajdowało się około 1000 próbek DNA. Ustalono również linie komórkowe komórek limfoblastycznych transformowanych EBV-958. Wszyscy ci uczestnicy badania byli dobrze poinformowani do tego badania i uzyskali świadomą zgodę. Wszystkie rodziny biorące udział w tym badaniu zostały zaproszone do przyłączenia się do „Klubu Rodzinnego Nowej Nadziei” na okresowe spotkania i dyskusje. Około 150 przypadków schizofrenii, które otrzymały szczegółową ocenę kliniczną i regularną obserwację oraz kompleksową ocenę neuropsychologiczną, w tym CPT, WCST, WAIS-R i WMS, zostało zrekrutowanych w celu uzyskania próbek DNA. Zrekrutowano również około 200 normalnych osób kontrolnych w celu uzyskania próbek DNA.

Zakończono 4-letnią ogólnokrajową współpracę z Uniwersytetem Harvarda na Tajwanie (Taiwan Schizophrenia Linkage Study, TSLS), sponsorowaną przez NIMH, USA, w celu zebrania rodzin ze współdotkniętymi parami rodzeństwa ze schizofrenią. Zatrudniono 560 rodzin. Łącznie w tym roku zatrudnionych zostanie 600 rodzin. Zebrano próbki DNA, linie komórkowe i dane kliniczne DIGS, FIGS. Około 220 rodzin zostało poddanych ocenie neuropsychologicznej. (CPT i WCST).

1. Badania genetyki molekularnej schizofrenii Nasze badania genetyki molekularnej schizofrenii były wspierane przez trzy kolejne projekty: projekt genetyki molekularnej sponsorowany przez Narodową Radę Nauki (1989-1992), projekt genetyki molekularnej MPGRP (1993-1998) oraz projekt genetyki molekularnej MPSS (1998-2001) sponsorowany przez NHRI. Wczesna faza (1989-1992) tego projektu genetyki molekularnej koncentrowała się na zakładaniu obiektów laboratoryjnych i zbieraniu par rodzeństwa cierpiących na schizofrenię. Druga faza tego projektu genetyki molekularnej (1993-1998) kontynuowała zbieranie rodzin, a kolekcja została rozszerzona o pary rodzeństwa z chorobą afektywną dwubiegunową, przypadki schizofrenii i normalne kontrole. Stwierdziliśmy, że polimorfizm genu receptora androgenowego (CAG)n ma prawdopodobny związek ze schizofrenią (Hwu i in., 1995). Odkrycie to potwierdziło ustalenia DeLisi i in. (1994). Promowano molekularne metody genetyczne analizy powiązań i asocjacji genów kandydujących, to laboratorium P.I. (Dr. Hwu) również położył nacisk na ten obszar. Wyniki tego laboratorium były następujące: (1) Polimorfizm powtórzeń (48 bp) w genie receptora DRD4 nie był istotnie powiązany ze schizofrenią (Hong i in., 1998); (2) Stwierdzono, że pojedyncza mutacja w DRD2 nie jest związana ze schizofrenią (Chen i in., 1996) (3) Próbki z banku danych tego projektu połączyły się z trzema międzynarodowymi badaniami opartymi na współpracy przy użyciu metody klonowania pozycyjnego, które wymagają stosunkowo dużych próbka. Jedną zorganizował Gill i wsp. (1996) pod nazwą „Schizophrenia Collaborative Linkage Group”, inną prowadził dr Moises (1995) na Uniwersytecie w Kilonii w Niemczech, a trzecią wspólnie z dr Powellem w Londynie (Lin i in. ., 1995). Wszystkie te wyniki ujawniły możliwe markery w chromosomach 6p, 11q, 13q, 19q i 22q. Sugeruje to, że tajwańscy pacjenci mogą mieć możliwe geny podatności w tych regionach, z wyjątkiem chromosomu 13q (Lin i in., 1995), co pasuje do modelu oligogenetycznego. (4) Wynik badania asocjacyjnego genu receptora 5-HT2 znajdującego się na chromosomie 13q był negatywny; (5) Kliniczna analiza epidemiologiczna z wykorzystaniem par rodzeństwa współdotkniętych chorobą wykazała tendencję 3 niezależnych skupisk symptomów dezorganizacji rzeczywistości, dezorganizacji i stanu negatywnego (Hwu et al., 1997); (6) Dowody na słabe powiązania z loci na chromosomie 6p24-22 (Hwu i in., 2000).

   Trzecia faza badań genetyki molekularnej (1998-2001) nadal koncentrowała się na zbieraniu par rodzeństwa współdotkniętych schizofrenią i analizie powiązań na zgłoszonych sugestywnych dowodach regionów chromosomów, w tym chromosomu 1q21-q22, 1q31-q42, 6p21, 8p24- p21, 15q13-q14, 22q11-q14. Wyniki powiązań to (1) sugestywny dowód powiązania schizofrenii z objawami negatywnymi na chromosomie 6p24 i 22q12 i bez nich (Lin i wsp., 1999a) (2) brak dowodów na powiązanie receptora GABAA α1 (GABRA1), β1 (GABRB1) gen podjednostki andβ3 (GABAB3) ze schizofrenią (Lin i in., 1999b) (3) brak dowodów na powiązanie genu receptora Glutaminian GluR5 i GluR6 ze schizofrenią (Lin i in., 1999c) (4) brak dowodów na powiązanie genu SCA1 ze schizofrenią (Liu et al., 2001a) (5) sugestywny dowód powiązania na markerze (D8s1222) chromosomu 8p ze schizofrenią (NPL Z score = 2,58, p=0,005) (Hwu et al., 2001a) (6) sugestywny dowód powiązania marker (D1s251) chromosomu 1q31-42 ze schizofrenią (NPL Z score = 2,18, p=0,01) (Hwu i in., 2001b), Marker jest zlokalizowany w pobliżu genu kandydującego DISC1. (7) sugestywny dowód powiązania markera (D15s976) na 15q13-14 ze schizofrenią (wynik Z NPL = 3,33, p=0,0003) (Liu i in., 2001b). (8) brak dowodów na powiązanie schizofrenii z loci na chromosomie 1q21-22 (Liu i in., 2001c). (9) Sugestywne powiązanie z locus genu NOTCH4 na chromosomie 6p21.3 (NPL Z score = 2,79, p=0,002) (Hwu i in. 2001c). Podejście genu kandydującego ujawniło następujące wyniki: (1) możliwy związek między polimorfizmem genu receptora dopaminy D4 (DRD4) a szybką odpowiedzią na leczenie schizofrenii (Liu i in., 2001d). (2) brak związku między polimorfizmem genu cytosolowej fosfolipazy A2 (c-PLA2) a schizofrenią (Liu i in., 2000).

2. Badania nad deficytami neuropsychologicznymi w schizofrenii Stwierdziliśmy upośledzoną ciągłą uwagę w ciągłym teście wydajności (CPT) jako marker cechy schizofrenii. Badania rodzinne wykazały, że utrzymujące się deficyty uwagi mierzone za pomocą CPT są markerami podatności na schizofrenię (Chen i Faraone, 2000). Wyniki są następujące: (1) znaczna część niepsychotycznych krewnych probantów ze schizofrenią (19-34%) ma deficyty CPT, które można przewidzieć na podstawie wyników CPT ich probantów (Chen i in., 1998a); (2) osoby o schizotypowych cechach osobowości wykazują również deficyty CPT, które są specyficznie związane z negatywnymi czynnikami schizotypii. (Chen i in., 1998b); (3) Deficyty CPT są obecne u pacjentów ze schizofrenią, są szczególnie związane z negatywnymi i zdezorganizowanymi objawami, a osoby z trudniejszymi wersjami CPT nie są podatne na leczenie neuroleptykami (Liu i in., 2000).

   Swoistość CPT badano (Liu i in., 2000) w grupie pacjentów ze schizofrenią (n=41) w przeciwieństwie do grupy pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową z objawami psychotycznymi (n=46) oraz grupy pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową bez objawów psychotycznych (n=22) oraz grupa pacjentów z niepsychotycznym zaburzeniem depresyjnym (n=22). Stwierdzono, że deficyty CPT są stabilnymi wskaźnikami podatności na schizofrenię, pośredniczącymi wskaźnikami podatności na zaburzenie afektywne dwubiegunowe i zależnym od stanu wskaźnikiem dużej depresji. Wyniki te pokazują, że deficyty CPT są ważnym markerem schizofrenii.

3. Badania nad heterogenicznością kliniczną schizofrenii W dziedzinie psychiatrii kliniczne podłoże psychopatologiczne ma kluczowe znaczenie dla badań genetyki molekularnej. Główny badacz (HGH) opracował ewolucyjny psychopatologiczny model teoretyczny do badań opisowych i neurobiologicznych. Opublikowano kompletną pracę opisowego badania psychopatologicznego na temat schizofrenii [Schizofrenia: opisowa psychopatologia, 1999 ISBN 957-9201-21-8, Taipei, Chu-ching Publishing Company]. Kwestia heterogeniczności klinicznej została podjęta za pomocą nowatorskiej metody statystycznej wykorzystującej technologię wykresów graficznych (Chen, 1999) opartą na skali oceny PANSS. Dwa (Hwu i in., 2001) lub trzy (Hwu i in., 2001) podtypy schizofrenii zostały określone i potwierdzone przez obserwację i dane neuropsychologiczne, takie jak upośledzenie uwagi (CPT). Podczas dwuletniej obserwacji wzorce objawów u pacjentów ze schizofrenią były stabilne (Hwu i in., 2001). Potwierdza to wysiłki w zakresie tworzenia podtypów w schizofrenii przy użyciu fenomenologicznych wzorców objawów. Dane te sugerują możliwą owocność badań powiązań genetycznych nad schizofrenią, biorąc pod uwagę podtypy fenomenologiczne, jak również endofenotypy w badaniach powiązań, jak również asocjacji.

Podsumowując, wszystkie te wstępne dane pokazują, że próbki DNA, dane kliniczne i endofenotypowe zostały dobrze przygotowane w tym programie POCOS. PI i jego zespół mają doświadczenie w wykonywaniu prac laboratoryjnych i dalszych analiz genetycznych w tym projekcie.