Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Rifampin versus Isoniazid pro léčbu latentní tuberkulózní infekce u dětí (P4v9)

15. prosince 2017 aktualizováno: Dr. Dick Menzies, McGill University

Randomizovaná studie k porovnání účinnosti 4měsíčního rifampinu (4 RIF) s 9měsíčním izoniazidem (9 INH) v prevenci aktivní TBC u dětí: Studie P4v9

Tuberkulóza (TBC) se šíří vzdušným přenosem z dospělých s aktivní souvislou TBC na děti, zejména ty, které žijí ve společné domácnosti. Jakmile jsou děti exponovány a infikovány, jsou vystaveny velmi vysokému riziku rozvoje aktivní TBC – která může být smrtelná, pokud není včas odhalena a léčena. Proto je velmi důležité detekovat infekci TBC co nejdříve a léčit ji, dokud je ještě latentní nebo spící. Současná léčba latentní TBC infekce je 9 měsíců isoniazidem; to je velmi účinné, pokud se užívá správně, ale protože léčba je tak dlouhá, mnoho dětí ji nedokončí. Doporučenou alternativou jsou čtyři měsíce Rifampinu. U dospělých se ukázalo, že je to bezpečnější s mnohem vyšší mírou dokončení. Účinnost této léčby je však nejasná a je studována v probíhající studii. Výzkumníci plánují porovnat bezpečnost, stejně jako přijatelnost a účinnost 4měsíčního rifampinu s 9měsíčním isoniazidem (standardní léčba) u dětí na několika místech v Kanadě a dalších zemích.

Předpokládá se, že mezi dětmi s vysokým rizikem rozvoje aktivní TBC nebude intolerance/nežádoucí účinky horší (non-inferiorita), mezi dětmi randomizovanými do 4RIF ve srovnání s dětmi randomizovanými do 9INH. Navíc dokončení terapie latentní tuberkulózní infekce (LTBI) bude významně vyšší (nadřazenost) a následné počty aktivní TBC nebudou významně vyšší (non-inferiorita) u dětí užívajících 4RIF.

Přehled studie

Postavení

Dokončeno

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Tuberkulóza (TBC) je v celosvětovém měřítku jednou z nejvýznamnějších infekčních příčin morbidity a mortality u jedinců ve věku 15-49 let. Světová zdravotnická organizace odhaduje, že jedna třetina veškeré světové populace nese spící nebo latentní infekci TBC (LTBI). Z nich se u 9 milionů rozvine aktivní onemocnění a 2 miliony zemřou na TBC každý rok. V Kanadě a dalších průmyslově vyspělých zemích TBC nadále způsobuje významnou nemocnost a úmrtnost, zejména u menšin, imigrantů a dalších znevýhodněných skupin obyvatelstva.

Klíčovou strategií kontroly TBC je terapie LTBI. Současný standardní režim je 9 měsíců denního podávání izoniazidu (9INH). To má vynikající účinnost, pokud je užíváno pravidelně, ale dlouhé trvání léčby, stejně jako potenciál pro vážné vedlejší účinky, podstatně snižuje předepisování poskytovatelem, přijetí pacientem a dokončení. Na základě omezených důkazů u LTBI, ale rozsáhlých zkušeností s používáním Rifampinu k léčbě aktivní TBC byla doporučena kratší alternativa 4 měsíce denně rifampinu (4RIF). Nicméně účinnost 4RIF v prevenci aktivní TBC není známa, zejména u dětí.

Vyšetřovatelé zahájili výzkumný program k vyhodnocení 4RIF pro léčbu LTBI. V první studii byl 4RIF spojen s významně vyšší mírou dokončení než 9INH. Ve druhé studii byla všechna podezření na nežádoucí účinky posouzena nezávislou 3člennou hodnotící komisí, která byla vůči studovanému léku zaslepena. Incidence závažných nežádoucích účinků stupně 3-4 byla významně nižší mezi 420 subjekty randomizovanými do 4RIF než mezi 427 randomizovanými do 9INH (2,4 % vs. 5,6 %, P=0,02). Hepatotoxicita stupně 3-4 byla také významně nižší u 4RIF než u 9INH (0,7 % vs. 3,8 %, P=0,003) a míry dokončení byly významně vyšší u 4RIF.

Proto byla zahájena rozsáhlá multicentrická studie s financováním CIHR, aby se porovnala účinnost a účinnost v prevenci aktivní TBC 4RIF a 9INH u dospělých (viz NCT00931736). Celkem bude randomizováno 5 850 dospělých na 4 místech v Kanadě a také na místech v Austrálii, Brazílii, Beninu, Ghaně, Indonésii, Koreji a Saúdské Arábii. Primárním výsledkem této studie je výskyt mikrobiologicky potvrzené aktivní TBC během 28 měsíců po randomizaci.

Jako doplněk k této probíhající studii provádějí výzkumníci otevřenou randomizovanou studii u dětí na některých z těchto stejných pracovišť s primárními cíli srovnání snášenlivosti a bezpečnosti. Sekundárním výsledkem bude dokončení terapie (definované jako užívání více než 80 % plánovaných dávek) a aktivní TBC. Oprávněné děti budou infikované virem HIV, osoby v kontaktu s aktivními případy plicní TBC v domácnosti nebo jiná vysoce riziková skupina s pozitivní reakcí na tuberkulinový kožní test (TST). Aktivní TBC musí být před registrací vyloučena.

Celkem 822 dětí bude náhodně rozděleno ve stejném počtu, aby dostávaly denně a samostatně podávané 9INH nebo 4RIF. Děti budou během terapie následovat jejich obvyklí poskytovatelé.

Nesnášenlivost a nežádoucí účinky během terapie budou vyšetřovány podle standardizovaného protokolu a hlášeny nenominálním způsobem pomocí webového systému. Tyto zprávy budou přezkoumány nezávislým 3členným panelem, zaslepeným vůči zkoumanému léku, aby posoudil závažnost a pravděpodobný vztah ke zkoumanému léku. Dokončení terapie bude ověřeno počtem dávek (pilulek nebo suspenze) při každé následné návštěvě a bude definováno jako užití > 80 % dávek během definované maximální doby.

Po terapii budou děti sledovány každé 3 měsíce až do 16 měsíců po randomizaci pro výskyt klinicky diagnostikované aktivní TBC; to bude také zjištěno a vyšetřeno podle standardizovaného protokolu. Konečná diagnóza aktivní TBC bude založena na úsudku nezávislého panelu dvou odborných pediatrů, kteří zhodnotí všechny klinické radiografické a mikrobiologické informace, přičemž zůstanou zaslepení vůči studovanému léku.

Primární analýza porovná četnost nežádoucích účinků stupně 1-5, které byly pravděpodobně způsobeny studovaným lékem. Plánovaná sekundární analýza porovná míru dokončení studie léku a také míru klinicky diagnostikované aktivní TBC u všech dětí randomizovaných do dvou režimů (záměr léčby = účinnost) a míru klinické aktivní TBC u dětí, které užívají více než 80 % plánované dávky (podle protokolu-analýza účinnosti).

Typ studie

Intervenční

Zápis (Aktuální)

844

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní místa

  • Austrálie
    • New South Wales
      • Sydney, New South Wales, Austrálie
        • Woolcock Institute of Medical Research
  • Benin
      • Cotonou, Benin
        • Centre de Pneumophthysiologie
  • Brazílie
      • Rio de Janeiro, Brazílie
        • Universidade Gama Filho, Centro de Ciências Biológicas e da Saúde
  • Ghana
      • Kumasi, Ghana
        • Research and Development Unit, Komfo Anokye Teaching Hospital
  • Guinea
    • Africa
      • Conakry, Africa, Guinea
        • Service de Pneumo-Phtisiologie, Hopital National Ignace Deen
  • Indonésie
    • West Java
      • Bandung, West Java, Indonésie
        • Health Research Unit, Faculty of Medicine
  • Kanada
    • Alberta
      • Edmonton, Alberta, Kanada
        • University of Alberta
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Kanada
        • British Columbia Centre for Disease Control
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Kanada, H2X 2P4
        • Montreal Children's Hospital

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

Ne starší než 18 let (Dítě, Dospělý)

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Pohlaví způsobilá ke studiu

Všechno

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Děti (ve věku < 18 let) s dokumentovanou pozitivní TST (nebo při absenci TST pozitivní QFT nebo T-Spot) a předepsané 9INH pro LTBI pro následující indikace:

    1. HIV pozitivní (TST >5 mm nebo QFT+)
    2. Věk 5 nebo méně (TST >5 mm nebo QFT+)
    3. Jiný důvod pro stav s oslabenou imunitou – jako je terapie malignity nebo potransplantace (TST >5 mm nebo QFT+)
    4. Kontakt: s dospělými nebo dospívajícími s aktivní nakažlivou plicní TBC. (TST >5 mm nebo QFT +)

    5. Mějte oba následující faktory, pokud TST = 10-14 mm nebo QFT + nebo jeden faktor, pokud TST >15 mm:

      1. Příjezd do Kanady, Austrálie nebo Saúdské Arábie za poslední 2 roky ze zemí s odhadovaným ročním výskytem aktivní TBC vyšší než 100 na 100 000 obyvatel
      2. Index tělesné hmotnosti (BMI) nižší než 10. percentil pro jejich věk

Kritéria vyloučení:

  • Pacienti, kteří byli v kontaktu s případy TBC, o nichž je známo, že jsou rezistentní vůči izoniazidu, rifampinu nebo oběma.
  • Známí jedinci infikovaní HIV užívající antiretrovirová léčiva, jejichž účinnost by byla rifampinem podstatně snížena, pokud nelze léčbu bezpečně změnit na přípravky, které rifampin neovlivňuje.
  • Těhotné ženy - Rifampin a Isoniazid jsou v těhotenství považovány za bezpečné, ale léčba je obvykle odložena na 2-3 měsíce po porodu, aby se zabránilo riziku pro plod a možnosti zvýšené hepatotoxicity bezprostředně po porodu.
  • Pacienti užívající jakoukoli medikaci s klinicky významnými lékovými interakcemi s Isoniazidem nebo Rifampinem, o kterých se jejich lékař domnívá, že by byly kontraindikovány pro obě paže.
  • Pacienti s alergií/přecitlivělostí na isoniazid nebo rifampin, rifabutin nebo rifapentin v anamnéze.
  • Pacienti s aktivní TBC. Pacienti, u nichž bylo původně podezření, že mají aktivní TBC, mohou být randomizováni, jakmile je vyloučena.
  • Před kompletní LTBI terapií nebo pokud děti užívaly > 1 týden a stále užívají léčbu. Děti budou způsobilé, pokud podstoupily neúplnou terapii LTBI (méně než 80 % doporučené celkové dávky), ale před > 6 měsíci.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Žádné (otevřený štítek)

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Aktivní komparátor: Isoniazid
Standardní terapií bude denní samoaplikovaný INH, 10-15 mg/kg/den (max=300 mg/den) po dobu 9 měsíců (9INH).
Lék: Isoniazid
Dávkování léku se určuje podle hmotnosti dítěte. Dávka je jednou denně, 10-15 mg/kg/den (max=300 mg/den). Celková délka léčby je 9 měsíců. K dispozici je jak podrobná dávkovací tabulka vypočítávající dávky podle hmotnosti a věku, tak protokoly pro přípravu léků (drcení pilulek, míchání suspenzí).
Aktivní komparátor: Rifampin
Experimentálním ramenem bude denní samoaplikovaný RIF 10-20 mg/kg/den po dobu 4 měsíců (4RIF).
Lék: Rifampin
Dávkování léku se určuje podle hmotnosti dítěte. Dávka je jednou denně, 10-20 mg/kg/den (max=600 mg/den). Celková doba léčby je 4 měsíce. K dispozici je jak podrobná dávkovací tabulka vypočítávající dávky podle hmotnosti a věku, tak protokoly pro přípravu léků (drcení pilulek, míchání suspenzí).

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Nežádoucí účinky všech stupňů
Časové okno: Délka léčby
Výsledek nesnášenlivosti/nežádoucích příhod (nebo „převrácená hodnota“ bezpečnosti) bude zahrnovat nežádoucí příhody všech úrovní závažnosti (1. až 5. stupně), které vedly k trvalému vysazení studovaného léku a které byly posouzeny jako pravděpodobně související se studovaným lékem. většina (2 ze 3) členů nezávislého revizního panelu.
Délka léčby

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Míra dokončení léku (compliance)
Časové okno: Délka léčby
Porovnat míru dokončení studie u všech dětí randomizovaných do 4RIF nebo 9INH. Ukončení bude definováno jako užívání alespoň 80 % celkových plánovaných dávek během 23 týdnů u 4RIF nebo do 52 týdnů u 9INH.
Délka léčby
Potvrzená aktivní TBC během 16 měsíců po randomizaci (účinnost)
Časové okno: 16 měsíců po randomizaci
Porovnat četnost klinicky diagnostikované aktivní TBC podle posouzení nezávislým panelem pediatrů až 16 měsíců po randomizaci u dětí, které dokončily studijní terapii podle protokolu.
16 měsíců po randomizaci
Výskyt lékové rezistence u potvrzených případů aktivní TBC
Časové okno: 16 měsíců po randomizaci
Popsat výskyt farmakorezistentní, mikrobiologicky potvrzené aktivní TBC u dětí randomizovaných do dvou ramen během 16 měsíců po randomizaci.
16 měsíců po randomizaci

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

McGill University

Spolupracovníci

Canadian Institutes of Health Research (CIHR)

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Dick Menzies, MD, MSc, McGill University Health Centre/Research Institute of the McGill University Health Centre

Publikace a užitečné odkazy

Osoba odpovědná za zadávání informací o studiu tyto publikace poskytuje dobrovolně. Mohou se týkat čehokoli, co souvisí se studiem.

Obecné publikace

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia

1. srpna 2011

Primární dokončení (Aktuální)

1. listopadu 2014

Dokončení studie (Aktuální)

1. května 2015

Termíny zápisu do studia

První předloženo

12. září 2005

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

12. září 2005

První zveřejněno (Odhad)

15. září 2005

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

19. prosince 2017

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

15. prosince 2017

Naposledy ověřeno

1. prosince 2017

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • MCT-44154

Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)

Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?

Nerozhodný

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit