Rifampiini versus isoniatsidi lasten piilevän tuberkuloosiinfektion hoitoon (P4v9)

Maailmanlaajuisesti tuberkuloosi (TB) on tärkein yksittäinen tartuntatautien aiheuttaja 15–49-vuotiaiden sairastumiseen ja kuolleisuuteen. Maailman terveysjärjestö on arvioinut, että kolmannella maailman väestöstä on lepotilassa oleva tai piilevä tuberkuloosiinfektio (LTBI). Heistä 9 miljoonalle kehittyy aktiivinen sairaus ja 2 miljoonaa kuolee tuberkuloosiin vuosittain. Kanadassa ja muissa teollisuusmaissa tuberkuloosi aiheuttaa edelleen merkittävää sairastuvuutta ja kuolleisuutta erityisesti vähemmistöjen, maahanmuuttajien ja muiden heikommassa asemassa olevien väestöryhmien keskuudessa.

Keskeinen tuberkuloosin hallintastrategia on LTBI-hoito. Nykyinen vakiohoito-ohjelma on 9 kuukauden päivittäinen isoniatsidi (9INH). Tällä on erinomainen teho, jos sitä otetaan säännöllisesti, mutta hoidon pitkä kesto sekä mahdollisuus vakaviin sivuvaikutuksiin vähentävät merkittävästi palveluntarjoajan määräämää lääkemääräystä, potilaan hyväksyntää ja loppuun saattamista. Lyhyempää 4 kuukauden päivittäistä Rifampin-hoitoa (4RIF) on suositeltu, koska LTBI:stä on saatu rajallinen näyttö, mutta laaja kokemus Rifampinin käytöstä aktiivisen tuberkuloosin hoitoon perustuu. 4RIF:n tehoa aktiivisen tuberkuloosin ehkäisyssä ei kuitenkaan tunneta, etenkään lapsilla.

Tutkijat ovat käynnistäneet tutkimusohjelman 4RIF:n arvioimiseksi LTBI:n hoitoon. Ensimmäisessä tutkimuksessa 4RIF yhdistettiin merkittävästi korkeampiin valmistumisasteisiin kuin 9INH. Toisessa tutkimuksessa kaikki epäillyt haittatapahtumat arvioitiin riippumattoman 3-jäsenisen arviointipaneelin toimesta, joka sokkoutettiin tutkimaan lääkettä. Asteiden 3–4 vakavien haittatapahtumien ilmaantuvuus oli merkitsevästi pienempi 420 henkilön joukossa, jotka oli satunnaistettu 4RIF:ään, kuin 427:llä, jotka satunnaistettiin 9INH-ryhmään (2,4 % vs. 5,6 %, P = 0,02). Asteen 3-4 maksatoksisuus oli myös merkitsevästi pienempi 4RIF:llä kuin 9INH:lla (0,7 % vs. 3,8 %, P = 0,003), ja valmistumisasteet olivat merkittävästi korkeammat 4RIF:llä.

Tästä syystä käynnistettiin laajamittainen monikeskustutkimus CIHR:n rahoituksella vertaillakseen 4RIF:n ja 9INH:n tehoa ja tehokkuutta aktiivisen tuberkuloosin ehkäisyssä aikuisilla (katso NCT00931736). Yhteensä 5 850 aikuista satunnaistetaan neljään paikkaan Kanadassa sekä Australiassa, Brasiliassa, Beninissä, Ghanassa, Indonesiassa, Koreassa ja Saudi-Arabiassa. Tämän tutkimuksen ensisijainen tulos on mikrobiologisesti varmistetun aktiivisen tuberkuloosin esiintyminen 28 kuukauden sisällä satunnaistamisen jälkeen.

Tämän meneillään olevan tutkimuksen lisäksi tutkijat suorittavat avoimen satunnaistetun kokeen lapsilla joissakin näistä samoista paikoista, joiden ensisijaisena tavoitteena on verrata siedettävyyttä ja turvallisuutta. Toissijaisia ​​tuloksia ovat hoidon loppuun saattaminen (määritelty yli 80 % suunnitelluista annoksista ottamiseksi) ja aktiivinen tuberkuloosi. Tukikelpoiset lapset ovat HIV-tartunnan saaneita, aktiivisia keuhkotuberkuloositapauksia tai muita korkean riskin lapsia, joilla on positiivinen tuberkuliini-ihotesti (TST) -reaktio. Aktiivinen tuberkuloosi on suljettava pois ennen ilmoittautumista.

Yhteensä 822 lasta satunnaistetaan yhtä suureen määrään saamaan päivittäistä ja itseannostettua 9INH- tai 4RIF-hoitoa. Lapsia seuraa heidän tavallinen hoitajansa hoidon aikana.

Hoidon sietämättömyys ja haittatapahtumat tutkitaan standardoidun protokollan mukaisesti ja raportoidaan ei-nimellisesti verkkopohjaisen järjestelmän avulla. Nämä raportit tarkastelee riippumaton 3-jäseninen paneeli, joka on sokeutunut tutkimaan lääkettä arvioidakseen vakavuutta ja todennäköistä yhteyttä tutkimuslääkkeeseen. Hoidon päättyminen varmistetaan annosmäärien (pillerien tai suspension) perusteella jokaisella seurantakäynnillä, ja se määritellään ottamalla > 80 % annoksista määritellyn enimmäisajan kuluessa.

Hoidon jälkeen lapsia seurataan 3 kuukauden välein aina 16 kuukauden ajan satunnaistamisen jälkeen kliinisesti diagnosoidun aktiivisen tuberkuloosin esiintymisen varalta; tämä myös havaitaan ja tutkitaan standardoidun protokollan mukaisesti. Aktiivisen tuberkuloosin lopullinen diagnoosi perustuu kahden asiantuntijan lastenlääkärin riippumattoman paneelin arvioon, joka tarkastelee kaikki kliiniset radiografiset ja mikrobiologiset tiedot samalla, kun hän pysyy sokeana tutkittavalle lääkkeelle.

Ensisijaisessa analyysissä verrataan asteen 1–5 haittatapahtumien määrää, joiden katsotaan johtuvan todennäköisesti tutkimuslääkkeestä. Suunnitellussa toissijaisessa analyysissä verrataan tutkimuslääkityksen loppuunsaattamisen asteita sekä kliinisesti diagnosoitujen aktiivisten tuberkuloosien asteita kaikilla lapsilla, jotka on satunnaistettu kahteen hoito-ohjelmaan (hoidon tarkoitus = tehokkuus) ja kliinisesti aktiivisen tuberkuloosin määrää lapsilla, jotka ottavat yli 80 % suunnitellusta. annokset (protokollan tehokkuusanalyysin mukaan).