Ryfampina kontra izoniazyd w leczeniu utajonej gruźlicy u dzieci (P4v9)

W skali globalnej gruźlica (TB) jest najważniejszą zakaźną przyczyną zachorowalności i umieralności osób w wieku 15-49 lat. Światowa Organizacja Zdrowia oszacowała, że ​​jedna trzecia całej światowej populacji jest nosicielem uśpionej lub utajonej gruźlicy (LTBI). Spośród nich 9 milionów każdego roku rozwija aktywną chorobę, a 2 miliony umierają z powodu gruźlicy. W Kanadzie i innych krajach uprzemysłowionych gruźlica nadal powoduje znaczną zachorowalność i śmiertelność, zwłaszcza wśród mniejszości, imigrantów i innych grup znajdujących się w niekorzystnej sytuacji.

Kluczową strategią kontroli gruźlicy jest terapia LTBI. Obecny standardowy schemat to 9 miesięcy codziennego przyjmowania izoniazydu (9INH). Ma to doskonałą skuteczność, jeśli jest przyjmowane regularnie, ale długi czas trwania leczenia, a także potencjalne poważne skutki uboczne, znacznie zmniejszają przepisywanie przez lekarza, akceptację pacjenta i ukończenie. Na podstawie ograniczonych dowodów w LTBI, ale rozległego doświadczenia w stosowaniu ryfampiny w leczeniu aktywnej gruźlicy, zalecono krótszą alternatywę wynoszącą 4 miesiące codziennego podawania ryfampicyny (4RIF). Jednak skuteczność 4RIF w zapobieganiu aktywnej gruźlicy nie jest znana, zwłaszcza u dzieci.

Badacze zainicjowali program badawczy mający na celu ocenę 4RIF pod kątem leczenia LTBI. W pierwszym badaniu 4RIF wiązało się ze znacznie wyższymi wskaźnikami ukończenia niż 9INH. W drugim badaniu wszystkie podejrzewane zdarzenia niepożądane zostały ocenione przez niezależny 3-osobowy zespół oceniający, który nie miał dostępu do badanego leku. Częstość występowania poważnych działań niepożądanych stopnia 3-4 była znacznie niższa wśród 420 pacjentów przydzielonych losowo do grupy 4RIF niż wśród 427 osób losowo przydzielonych do grupy 9INH (2,4% vs. 5,6%, p=0,02). Hepatotoksyczność stopnia 3-4 była również znacznie niższa w przypadku 4RIF niż 9INH (0,7% vs. 3,8%, P=0,003), a wskaźniki ukończenia były znacznie wyższe w przypadku 4RIF.

Dlatego rozpoczęto wieloośrodkowe badanie na dużą skalę, finansowane przez CIHR, w celu porównania skuteczności i skuteczności w zapobieganiu aktywnej gruźlicy 4RIF i 9INH u dorosłych (patrz NCT00931736). W sumie 5850 dorosłych zostanie losowo przydzielonych w 4 ośrodkach w Kanadzie, a także w ośrodkach w Australii, Brazylii, Beninie, Ghanie, Indonezji, Korei i Arabii Saudyjskiej. Głównym wynikiem tego badania jest wystąpienie mikrobiologicznie potwierdzonej aktywnej gruźlicy w ciągu 28 miesięcy po randomizacji.

Jako dodatek do tego trwającego badania, badacze prowadzą otwarte, randomizowane badanie na dzieciach w niektórych z tych samych ośrodków, którego głównym celem jest porównanie tolerancji i bezpieczeństwa. Wtórnymi wynikami będzie ukończenie terapii (zdefiniowane jako przyjęcie ponad 80% planowanych dawek) oraz aktywna gruźlica. Kwalifikujące się dzieci będą zakażone wirusem HIV, z kontaktów domowych z aktywnymi przypadkami gruźlicy płuc lub z innej grupy wysokiego ryzyka, z pozytywną reakcją skórnego testu tuberkulinowego (TST). Aktywna gruźlica musi zostać wykluczona przed rejestracją.

W sumie 822 dzieci zostanie losowo przydzielonych w równych ilościach do codziennego i samodzielnego podawania 9INH lub 4RIF. Podczas terapii dzieci będą obserwowane przez swoich stałych opiekunów.

Nietolerancja i zdarzenia niepożądane podczas terapii będą badane zgodnie ze standardowym protokołem i zgłaszane w sposób nienominalny, przy użyciu systemu internetowego. Zgłoszenia te zostaną przejrzane przez niezależny 3-osobowy panel, zaślepiony na badany lek, w celu oceny ciężkości i prawdopodobnego związku z badanym lekiem. Zakończenie terapii zostanie ustalone na podstawie liczenia dawek (tabletek lub zawiesiny) podczas każdej wizyty kontrolnej i zdefiniowane jako przyjęcie > 80% dawek w określonym maksymalnym czasie.

Po terapii dzieci będą obserwowane co 3 miesiące do 16 miesięcy po randomizacji pod kątem wystąpienia klinicznie rozpoznanej czynnej gruźlicy; zostanie to również wykryte i zbadane zgodnie ze standardowym protokołem. Ostateczna diagnoza aktywnej gruźlicy będzie oparta na ocenie niezależnego panelu dwóch ekspertów pediatrów, którzy dokonają przeglądu wszystkich klinicznych informacji radiograficznych i mikrobiologicznych, pozostając ślepymi na badany lek.

W analizie pierwotnej porównane zostaną częstości zdarzeń niepożądanych stopnia 1-5, które prawdopodobnie były spowodowane badanym lekiem. Planowana analiza wtórna porówna wskaźniki przyjmowania badanego leku, jak również wskaźniki klinicznie rozpoznanej czynnej gruźlicy u wszystkich dzieci przydzielonych losowo do dwóch schematów leczenia (zamiar leczenia = skuteczność) oraz wskaźniki klinicznie czynnej gruźlicy u dzieci, które przyjmują ponad 80% planowanej dawki (zgodnie z protokołem analizy skuteczności).