Rifampin versus Isoniazid zur Behandlung einer latenten Tuberkulose-Infektion bei Kindern (P4v9)

Weltweit ist Tuberkulose (TB) die wichtigste Infektionsursache für Morbidität und Mortalität bei Personen im Alter von 15 bis 49 Jahren. Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass ein Drittel der gesamten Weltbevölkerung eine ruhende oder latente TB-Infektion (LTBI) trägt. 9 Millionen von ihnen entwickeln jedes Jahr eine aktive Krankheit und 2 Millionen sterben an TB. In Kanada und anderen Industrieländern verursacht TB weiterhin eine erhebliche Morbidität und Mortalität, insbesondere bei Minderheiten, Einwanderern und anderen benachteiligten Bevölkerungsgruppen.

Eine Schlüsselstrategie zur TB-Kontrolle ist die Therapie von LTBI. Die aktuelle Standardtherapie ist 9 Monate täglich Isoniazid (9INH). Dies hat bei regelmäßiger Einnahme eine hervorragende Wirksamkeit, aber die lange Behandlungsdauer sowie das Potenzial für schwerwiegende Nebenwirkungen reduzieren die Verschreibung durch den Anbieter, die Akzeptanz durch den Patienten und den Abschluss erheblich. Eine kürzere Alternative von 4 Monaten Rifampin täglich (4RIF) wurde basierend auf begrenzter Evidenz bei LTBI, aber umfangreicher Erfahrung mit Rifampin zur Behandlung von aktiver TB empfohlen. Die Wirksamkeit von 4RIF bei der Prävention aktiver TB ist jedoch nicht bekannt, insbesondere bei Kindern.

Die Prüfärzte haben ein Forschungsprogramm zur Bewertung von 4RIF für die Behandlung von LTBI initiiert. In einer ersten Studie war 4RIF mit signifikant höheren Abschlussraten verbunden als 9INH. In einer zweiten Studie wurden alle vermuteten unerwünschten Ereignisse von einem unabhängigen 3-köpfigen Überprüfungsgremium beurteilt, das für das Studienmedikament verblindet war. Die Inzidenz schwerwiegender unerwünschter Ereignisse der Grade 3–4 war bei den 420 Patienten, die zu 4RIF randomisiert wurden, signifikant geringer als bei den 427 Patienten, die zu 9INH randomisiert wurden (2,4 % vs. 5,6 %, P = 0,02). Die Hepatotoxizität der Grade 3–4 war mit 4RIF ebenfalls signifikant geringer als mit 9INH (0,7 % vs. 3,8 %, P = 0,003), und die Abschlussraten waren mit 4RIF signifikant höher.

Daher wurde mit CIHR-Finanzierung eine groß angelegte multizentrische Studie gestartet, um die Wirksamkeit und Wirksamkeit von 4RIF und 9INH bei der Prävention aktiver TB bei Erwachsenen zu vergleichen (siehe NCT00931736). Insgesamt werden 5.850 Erwachsene an 4 Standorten in Kanada sowie an Standorten in Australien, Brasilien, Benin, Ghana, Indonesien, Korea und Saudi-Arabien randomisiert. Das primäre Ergebnis dieser Studie ist das Auftreten einer mikrobiologisch bestätigten aktiven TB innerhalb von 28 Monaten nach der Randomisierung.

Als Ergänzung zu dieser laufenden Studie führen die Forscher an einigen dieser Prüfzentren eine randomisierte Open-Label-Studie mit Kindern durch, deren primäres Ziel darin besteht, Verträglichkeit und Sicherheit zu vergleichen. Sekundäre Ergebnisse sind der Abschluss der Therapie (definiert als Einnahme von mehr als 80 % der geplanten Dosen) und aktive TB. Berechtigte Kinder sind HIV-infizierte, Haushaltskontakte von Fällen aktiver Lungentuberkulose oder andere Hochrisikogruppen mit einer positiven Reaktion auf den Tuberkulin-Hauttest (TST). Aktive TB muss vor der Einschreibung ausgeschlossen werden.

Insgesamt 822 Kinder werden in gleicher Anzahl randomisiert, um täglich und selbstverabreicht 9INH oder 4RIF zu erhalten. Die Kinder werden während der Therapie von ihren üblichen Anbietern begleitet.

Unverträglichkeiten und unerwünschte Ereignisse während der Therapie werden gemäß einem standardisierten Protokoll untersucht und unter Verwendung eines webbasierten Systems in nicht nominaler Weise gemeldet. Diese Berichte werden von einem unabhängigen 3-köpfigen Gremium überprüft, das gegenüber dem Studienmedikament verblindet ist, um den Schweregrad und den wahrscheinlichen Zusammenhang mit dem Studienmedikament zu beurteilen. Der Abschluss der Therapie wird durch Dosierungszählungen (von Pillen oder Suspension) bei jedem Nachsorgebesuch festgestellt und definiert als Einnahme von > 80 % der Dosen innerhalb einer definierten maximalen Zeit.

Nach der Therapie werden die Kinder alle 3 Monate bis zu 16 Monate nach der Randomisierung auf das Auftreten einer klinisch diagnostizierten aktiven TB untersucht; auch dies wird nach einem standardisierten Protokoll erkannt und untersucht. Die endgültige Diagnose einer aktiven TB basiert auf dem Urteil eines unabhängigen Gremiums aus zwei erfahrenen Kinderärzten, die alle klinischen radiologischen und mikrobiologischen Informationen überprüfen, während sie gegenüber dem Studienmedikament verblindet bleiben.

Die primäre Analyse vergleicht die Raten von unerwünschten Ereignissen der Grade 1–5, die wahrscheinlich auf das Studienmedikament zurückzuführen sind. Die geplante Sekundäranalyse wird die Raten des Abschlusses des Studienmedikaments sowie die Raten klinisch diagnostizierter aktiver TB bei allen Kindern vergleichen, die randomisiert den beiden Regimen (Behandlungsabsicht = Wirksamkeit) zugeordnet wurden, und die Raten klinisch aktiver TB bei Kindern, die mehr als 80 % der geplanten Einnahme einnehmen Dosen (Pro-Protokoll-Wirksamkeitsanalyse).