Rifampicina contro isoniazide per il trattamento dell'infezione da tubercolosi latente nei bambini (P4v9)

Su scala globale la tubercolosi (TB) è la singola causa infettiva più importante di morbilità e mortalità negli individui di età compresa tra 15 e 49 anni. L'Organizzazione Mondiale della Sanità ha stimato che un terzo dell'intera popolazione mondiale porta un'infezione dormiente o latente da tubercolosi (LTBI). Di questi, 9 milioni sviluppano una malattia attiva e 2 milioni muoiono di tubercolosi ogni anno. In Canada e in altri paesi industrializzati, la tubercolosi continua a causare morbilità e mortalità significative, in particolare nelle minoranze, negli immigrati e in altre popolazioni svantaggiate.

Una strategia chiave per il controllo della tubercolosi è la terapia dell'LTBI. L'attuale regime standard è di 9 mesi di Isoniazide al giorno (9INH). Questo ha un'efficacia eccellente se assunto regolarmente, ma la lunga durata del trattamento e il potenziale di gravi effetti collaterali riducono sostanzialmente la prescrizione del fornitore, l'accettazione del paziente e il completamento. Un'alternativa più breve di 4 mesi di rifampicina giornaliera (4RIF) è stata raccomandata sulla base di prove limitate nell'LTBI, ma di una vasta esperienza nell'uso di rifampicina per il trattamento della tubercolosi attiva. Tuttavia l'efficacia del 4RIF nella prevenzione della tubercolosi attiva non è nota, specialmente nei bambini.

I ricercatori hanno avviato un programma di ricerca per valutare 4RIF per il trattamento di LTBI. In un primo studio, 4RIF è stato associato a tassi di completamento significativamente più elevati rispetto a 9INH. In un secondo studio, tutti gli eventi avversi sospetti sono stati giudicati da un gruppo di revisione indipendente composto da 3 membri, in cieco rispetto al farmaco in studio. L'incidenza di eventi avversi gravi di grado 3-4 è stata significativamente inferiore tra i 420 soggetti randomizzati a 4RIF rispetto ai 427 randomizzati a 9INH (2,4% vs. 5,6%, P=0,02). Anche l'epatotossicità di grado 3-4 era significativamente inferiore con 4RIF rispetto a 9INH (0,7% vs. 3,8%, P=0,003) e i tassi di completamento erano significativamente più alti con 4RIF.

Pertanto, è stato avviato uno studio multicentrico su larga scala, con il finanziamento del CIHR, per confrontare l'efficacia e l'efficacia nella prevenzione della tubercolosi attiva di 4RIF e 9INH negli adulti (vedere NCT00931736). In totale 5.850 adulti saranno randomizzati in 4 centri in Canada e in Australia, Brasile, Benin, Ghana, Indonesia, Corea e Arabia Saudita. L'esito primario di questo studio è l'insorgenza di tubercolosi attiva microbiologicamente confermata entro 28 mesi dalla randomizzazione.

In aggiunta a questo studio in corso, i ricercatori stanno conducendo uno studio randomizzato in aperto su bambini in alcuni di questi stessi siti con l'obiettivo primario di confrontare tollerabilità e sicurezza. Gli esiti secondari saranno il completamento della terapia (definita come l'assunzione di più dell'80% delle dosi pianificate) e la tubercolosi attiva. I bambini idonei saranno infetti da HIV, contatti familiari di casi di tubercolosi polmonare attiva o altri gruppi ad alto rischio, con una reazione positiva al test cutaneo alla tubercolina (TST). La tubercolosi attiva deve essere esclusa prima dell'arruolamento.

Un totale di 822 bambini sarà randomizzato in numero uguale per ricevere 9INH o 4RIF giornalieri e autosomministrati. I bambini saranno seguiti dai loro fornitori abituali durante la terapia.

L'intollerabilità e gli eventi avversi durante la terapia saranno studiati secondo un protocollo standardizzato e riportati in modo non nominale, utilizzando un sistema basato sul web. Questi rapporti saranno esaminati da un gruppo indipendente di 3 membri, in cieco rispetto al farmaco in studio, per giudicare la gravità e la probabile relazione con il farmaco in studio. Il completamento della terapia sarà accertato dai conteggi del dosaggio (di pillole o sospensione) ad ogni visita di follow-up e definito come assunzione> 80% delle dosi entro un tempo massimo definito.

Dopo la terapia, i bambini saranno seguiti ogni 3 mesi fino a 16 mesi dopo la randomizzazione per l'insorgenza di tubercolosi attiva diagnosticata clinicamente; anche questo verrà rilevato e indagato seguendo un protocollo standardizzato. La diagnosi finale di tubercolosi attiva si baserà sul giudizio di un gruppo indipendente di due pediatri esperti che esaminerà tutte le informazioni cliniche radiografiche e microbiologiche rimanendo all'oscuro del farmaco in studio.

L'analisi primaria confronterà i tassi di eventi avversi di grado 1-5 giudicati probabilmente dovuti al farmaco in studio. L'analisi secondaria pianificata confronterà i tassi di completamento del farmaco in studio, nonché i tassi di tubercolosi attiva diagnosticata clinicamente in tutti i bambini randomizzati ai due regimi (intenzione di trattare=efficacia) e i tassi di tubercolosi clinicamente attiva nei bambini che assumono più dell'80% del farmaco pianificato dosi (per protocollo-analisi di efficacia).