Rifampin kontra isoniazid för behandling av latent tuberkulosinfektion hos barn (P4v9)

På en global skala är tuberkulos (TB) den enskilt viktigaste infektiösa orsaken till sjuklighet och dödlighet hos individer i åldern 15-49 år. Världshälsoorganisationen har uppskattat att en tredjedel av hela världens befolkning bär på vilande eller latent TB-infektion (LTBI). Av dessa utvecklar 9 miljoner aktiv sjukdom och 2 miljoner dör av tuberkulos varje år. I Kanada och andra industriländer fortsätter tuberkulos att orsaka betydande sjuklighet och dödlighet, särskilt hos minoriteter, invandrare och andra missgynnade befolkningar.

En viktig TB-kontrollstrategi är terapi av LTBI. Den nuvarande standardregimen är 9 månaders daglig isoniazid (9INH). Detta har utmärkt effekt om det tas regelbundet, men den långa behandlingstiden samt risken för allvarliga biverkningar minskar avsevärt läkarens ordination, patientacceptans och komplettering. Ett kortare alternativ med 4 månaders daglig Rifampin (4RIF) har rekommenderats baserat på begränsad evidens i LTBI, men lång erfarenhet av att använda Rifampin för behandling av aktiv TB. Effekten av 4RIF för att förebygga aktiv TB är dock inte känd, särskilt hos barn.

Utredarna har initierat ett forskningsprogram för att utvärdera 4RIF för behandling av LTBI. I en första studie associerades 4RIF med signifikant högre slutförandefrekvens än 9INH. I en andra studie bedömdes alla misstänkta biverkningar av en oberoende granskningspanel med tre medlemmar, som förblindades för att studera läkemedel. Incidensen av allvarliga biverkningar av grad 3-4 var signifikant lägre bland de 420 försökspersonerna som randomiserades till 4RIF än bland de 427 som randomiserades till 9INH (2,4 % vs. 5,6 %, P=0,02). Grad 3-4 levertoxicitet var också signifikant lägre med 4RIF än 9INH (0,7 % vs. 3,8 %, P=0,003), och fullbordandegraden var signifikant högre med 4RIF.

Därför lanserades en storskalig multicenterstudie, med CIHR-finansiering, för att jämföra effektiviteten och effektiviteten i att förebygga aktiv TB av 4RIF och 9INH hos vuxna (se NCT00931736). Totalt kommer 5 850 vuxna att randomiseras på 4 platser i Kanada samt platser i Australien, Brasilien, Benin, Ghana, Indonesien, Korea och Saudiarabien. Det primära resultatet av denna studie är förekomsten av mikrobiologiskt bekräftad aktiv TB inom 28 månader efter randomisering.

Som ett tillägg till denna pågående studie genomför utredarna en öppen randomiserad studie på barn på några av samma platser med det primära syftet att jämföra tolerabilitet och säkerhet. Sekundära resultat kommer att vara avslutad terapi (definierad som att ta mer än 80 % av planerade doser) och aktiv TB. Berättigade barn kommer att vara HIV-infekterade, hushållskontakter med aktiva lung-TB-fall eller annan högriskgrupp, med en positiv tuberkulin-hudtest (TST)-reaktion. Aktiv TB måste uteslutas före registrering.

Totalt 822 barn kommer att randomiseras i lika antal för att få dagliga och självadministrerade 9INH eller 4RIF. Barn kommer att följas av sina vanliga vårdgivare under terapin.

Intolerabilitet och biverkningar under behandlingen kommer att undersökas enligt ett standardiserat protokoll och rapporteras på icke-nominellt sätt med hjälp av ett webbaserat system. Dessa rapporter kommer att granskas av en oberoende panel med 3 medlemmar, förblindad för att studera läkemedlet, för att bedöma svårighetsgrad och troligt förhållande till läkemedlet. Slutförande av behandlingen kommer att fastställas genom dosräkningar (av piller eller suspension) vid varje uppföljningsbesök och definieras som att ta > 80 % av doserna inom en definierad maximal tid.

Efter behandling kommer barn att följas var tredje månad upp till 16 månader efter randomisering för förekomsten av kliniskt diagnostiserad aktiv TB; detta kommer också att upptäckas och undersökas enligt ett standardiserat protokoll. Den slutliga diagnosen av aktiv TB kommer att baseras på bedömningen av en oberoende panel av två expertbarnläkare som kommer att granska all klinisk radiografisk och mikrobiologisk information samtidigt som de förblir blinda för att studera läkemedel.

Den primära analysen kommer att jämföra antalet biverkningar av grad 1-5 som bedöms troligen bero på studieläkemedlet. Planerad sekundär analys kommer att jämföra frekvensen av studieläkemedelsfullbordande såväl som frekvensen av kliniskt diagnostiserad aktiv TB hos alla barn randomiserade till de två regimerna (intention to treat=effektivitet) och frekvensen av kliniskt aktiv TB hos barn som tar mer än 80 % av planerad doser (per protokoll-effektivitetsanalys).