Rifampin versus isoniazid gyermekek látens tuberkulózis fertőzésének kezelésére (P4v9)

Globális szinten a tuberkulózis (TB) a 15 és 49 év közötti egyének morbiditásának és mortalitásának egyetlen legfontosabb fertőző oka. Az Egészségügyi Világszervezet becslései szerint a világ teljes lakosságának egyharmada hordozza alvó vagy látens tbc-fertőzést (LTBI). Közülük 9 millió embernél alakul ki aktív betegség, és 2 millióan halnak meg tbc-ben évente. Kanadában és más ipari országokban a tbc továbbra is jelentős megbetegedést és halálozást okoz, különösen a kisebbségek, a bevándorlók és más hátrányos helyzetű lakosság körében.

A tuberkulózis elleni küzdelem kulcsfontosságú stratégiája az LTBI terápia. A jelenlegi standard adag napi 9 hónapos izoniazid (9INH). Ennek rendszeres szedése esetén kiváló a hatékonysága, de a kezelés hosszú időtartama, valamint a súlyos mellékhatások lehetősége jelentősen csökkenti a szolgáltató felírását, a betegek elfogadását és befejezését. Rövidebb, napi 4 hónapos Rifampin (4RIF) alternatívát javasoltak az LTBI-ben korlátozott bizonyítékok, de a Rifampin aktív tbc kezelésében való használatával kapcsolatos széles körű tapasztalatai alapján. Azonban a 4RIF hatékonysága az aktív tbc megelőzésében nem ismert, különösen gyermekeknél.

A kutatók kutatási programot indítottak a 4RIF értékelésére az LTBI kezelésére. Egy első vizsgálatban a 4RIF szignifikánsan magasabb befejezési aránnyal járt, mint a 9INH. Egy második vizsgálatban az összes feltételezett nemkívánatos eseményt egy független, háromtagú értékelő testület értékelte, akiket vakok voltak a vizsgált gyógyszerrel szemben. A 3-4. fokozatú súlyos nemkívánatos események előfordulása szignifikánsan alacsonyabb volt a 4RIF-be randomizált 420 alany között, mint a 9INH-ba randomizált 427 alany között (2,4% vs. 5,6%, P=0,02). A 3-4. fokozatú hepatotoxicitás szintén szignifikánsan alacsonyabb volt 4RIF-nél, mint 9INH-nál (0,7% vs. 3,8%, P=0,003), és a befejezések aránya szignifikánsan magasabb volt 4RIF esetén.

Ezért egy nagyszabású, többközpontú vizsgálatot indítottak a CIHR finanszírozásával, hogy összehasonlítsák a 4RIF és a 9INH hatásosságát és eredményességét az aktív tbc felnőtteknél történő megelőzésében (lásd: NCT00931736). Összesen 5850 felnőttet osztanak ki véletlenszerűen 4 kanadai helyszínen, valamint Ausztráliában, Brazíliában, Beninben, Ghánában, Indonéziában, Koreában és Szaúd-Arábiában. Ennek a vizsgálatnak az elsődleges eredménye a mikrobiológiailag igazolt aktív tbc előfordulása a randomizálást követő 28 hónapon belül.

A folyamatban lévő vizsgálat kiegészítéseként a kutatók nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot végeznek gyermekeken ugyanezen a helyszíneken, amelynek elsődleges célja a tolerálhatóság és a biztonságosság összehasonlítása. A másodlagos kimenetel a terápia befejezése (amely a tervezett adagok több mint 80%-ának bevételét jelenti), és az aktív tbc. A részvételre jogosult gyermekek HIV-fertőzöttek, aktív tüdőtbc-es betegek háztartásában élők, vagy más magas kockázatú csoport, pozitív tuberkulin bőrteszt (TST) reakcióval. Az aktív TB-t a beiratkozás előtt ki kell zárni.

Összesen 822 gyermeket véletlenszerűen osztanak ki egyenlő számban, hogy napi és önadagoló 9INH-ban vagy 4RIF-ben részesüljenek. A gyermekeket a szokásos szolgáltatók követik a terápia során.

Az elviselhetetlenséget és a terápia során fellépő nemkívánatos eseményeket szabványos protokoll szerint vizsgálják, és nem névleges módon, web-alapú rendszer segítségével jelentik. Ezeket a jelentéseket egy független, 3 tagú testület fogja felülvizsgálni, amely nem ismeri a vizsgált gyógyszert, hogy megítélje a súlyosságot és a vizsgált gyógyszerrel való valószínű kapcsolatot. A terápia befejezését a dózisszámlálással (tabletták vagy szuszpenziók) állapítják meg minden egyes utóellenőrzési vizit alkalmával, és úgy határozzák meg, hogy az adagok > 80%-át meghatározott maximális időn belül be kell venni.

A terápia után a gyermekeket 3 havonta és a randomizálást követő 16 hónapig követik a klinikailag diagnosztizált aktív tbc előfordulása miatt; ezt is egy szabványosított protokoll alapján észlelik és vizsgálják. Az aktív tbc végső diagnózisa egy két szakértő gyermekorvosból álló független testület megítélésén alapul, akik felülvizsgálják az összes klinikai radiográfiai és mikrobiológiai információt, miközben nem ismerik a vizsgált gyógyszert.

Az elsődleges elemzés összehasonlítja az 1-5. fokozatú nemkívánatos események arányát, amelyek valószínűleg a vizsgált gyógyszer miatt következtek be. A tervezett másodlagos elemzés összehasonlítja a vizsgálati gyógyszer befejezésének arányát, valamint a klinikailag diagnosztizált aktív tbc-k arányát minden, a két séma szerint randomizált gyermeknél (kezelési szándék = hatásosság), valamint a klinikailag aktív tbc arányát azoknál a gyermekeknél, akik a tervezett adag több mint 80%-át szedik. dózisok (protokoll-hatékonysági elemzés szerint).