Rifampin versus isoniazid til behandling af latent tuberkuloseinfektion hos børn (P4v9)

På verdensplan er tuberkulose (TB) den vigtigste enkeltstående smitsomme årsag til sygelighed og dødelighed hos personer i alderen 15-49 år. Verdenssundhedsorganisationen har anslået, at en tredjedel af hele verdens befolkning bærer hvilende eller latent TB-infektion (LTBI). Af disse udvikler 9 millioner aktiv sygdom og 2 millioner dør af TB hvert år. I Canada og andre industrialiserede lande fortsætter tuberkulose med at forårsage betydelig sygelighed og dødelighed, især hos minoriteter, immigranter og andre dårligt stillede befolkningsgrupper.

En vigtig TB-kontrolstrategi er behandling af LTBI. Den nuværende standardbehandling er 9 måneders daglig isoniazid (9INH). Dette har fremragende effekt, hvis det tages regelmæssigt, men den lange behandlingsvarighed samt potentialet for alvorlige bivirkninger reducerer udbyderens ordination, patientaccept og færdiggørelse væsentligt. Et kortere alternativ på 4 måneders daglig Rifampin (4RIF) er blevet anbefalet baseret på begrænset evidens i LTBI, men omfattende erfaring med brug af Rifampin til behandling af aktiv TB. Effekten af ​​4RIF til forebyggelse af aktiv TB er imidlertid ikke kendt, især hos børn.

Efterforskerne har iværksat et forskningsprogram for at evaluere 4RIF til behandling af LTBI. I en første undersøgelse var 4RIF forbundet med signifikant højere fuldførelsesrater end 9INH. I en anden undersøgelse blev alle formodede uønskede hændelser bedømt af et uafhængigt 3-medlemmers reviewpanel, som blev blindet til at studere lægemidlet. Hyppigheden af ​​grad 3-4 alvorlige bivirkninger var signifikant lavere blandt de 420 forsøgspersoner randomiseret til 4RIF end blandt de 427 randomiseret til 9INH (2,4 % vs. 5,6 %, P=0,02). Grad 3-4 hepatotoksicitet var også signifikant lavere med 4RIF end 9INH (0,7 % vs. 3,8 %, P=.003), og fuldførelsesraterne var signifikant højere med 4RIF.

Derfor blev der lanceret et storstilet multicenterforsøg med CIHR-finansiering for at sammenligne effektiviteten og effektiviteten til at forebygge aktiv TB af 4RIF og 9INH hos voksne (se NCT00931736). I alt 5.850 voksne vil blive randomiseret på 4 steder i Canada samt steder i Australien, Brasilien, Benin, Ghana, Indonesien, Korea og Saudi-Arabien. Det primære resultat af dette forsøg er forekomsten af ​​mikrobiologisk bekræftet aktiv TB inden for 28 måneder efter randomisering.

Som en tilføjelse til denne igangværende undersøgelse udfører efterforskerne et åbent randomiseret forsøg med børn på nogle af de samme steder med det primære formål at sammenligne tolerabilitet og sikkerhed. Sekundære resultater vil være afslutning af terapi (defineret som at tage mere end 80 % af de planlagte doser) og aktiv TB. Berettigede børn vil være HIV-smittede, husstandskontakter med aktive lunge-TB-tilfælde eller andre højrisikogrupper med en positiv tuberkulin-hudtest (TST) reaktion. Aktiv TB skal udelukkes før tilmelding.

I alt 822 børn vil blive randomiseret i lige mange til at modtage dagligt og selvadministreret 9INH eller 4RIF. Børn vil blive fulgt af deres sædvanlige udbydere under terapien.

Intolerabilitet og bivirkninger under behandlingen vil blive undersøgt i henhold til en standardiseret protokol og rapporteret på ikke-nominel måde ved hjælp af et webbaseret system. Disse rapporter vil blive gennemgået af et uafhængigt panel med 3 medlemmer, blindt for at studere lægemiddel, for at bedømme sværhedsgraden og sandsynligt forhold til undersøgelseslægemidlet. Afslutning af terapi vil blive konstateret ved dosistælling (af piller eller suspension) ved hvert opfølgningsbesøg og defineret som at tage > 80 % af doser inden for en defineret maksimal tid.

Efter terapi vil børn blive fulgt hver 3. måned op til 16 måneder efter randomisering for forekomsten af ​​klinisk diagnosticeret aktiv TB; dette vil også blive opdaget og undersøgt efter en standardiseret protokol. Den endelige diagnose af aktiv TB vil blive baseret på bedømmelsen af ​​et uafhængigt panel af to ekspertbørnlæger, som vil gennemgå alle kliniske radiografiske og mikrobiologiske oplysninger, mens de forbliver blinde for at studere lægemidlet.

Den primære analyse vil sammenligne frekvenser af grad 1-5 bivirkninger, der vurderes sandsynligvis skyldes undersøgelseslægemidlet. Planlagt sekundær analyse vil sammenligne hastigheder for fuldførelse af studielægemiddel samt frekvenser af klinisk diagnosticeret aktiv TB hos alle børn randomiseret til de to regimer (intention to treat=effektivitet) og satser for klinisk aktiv TB hos børn, der tager mere end 80 % af planlagt doser (pr. protokol-effektivitetsanalyse).