Vliv léčby infekce a kolonizace Staphylococcus aureus na klinickou závažnost atopické dermatitidy

Pozadí Atopická dermatitida (AD) je chronický stav svědění a ekzematózních lézí, který postihuje 15–20 % dětí. Obvykle se projevuje v raném věku a je spojena s jinými atopickými onemocněními. Patogeneze je multifaktoriální s genetickými, imunologickými a environmentálními složkami. Obecně snížená produkce ceramidů keratinocyty v normální i postižené kůži způsobuje narušení funkce kožní bariéry, což má za následek zvýšenou propustnost pro dráždivé látky a alergeny z prostředí a transepidermální ztrátu vody. Existuje také imunologická porucha v reakci těla na poranění kůže, která se projevuje zvýšenou Th2 odpovědí v akutních lézích. Kromě toho změna výskytu onemocnění podle času a klimatu naznačuje, že faktory prostředí jsou důležité. Infekce Staphylococcus aureus (S. aureus) není jen sekundární komplikací AD, ale také viníkem exacerbací AD. Z dětí s AD je 76–100 % kolonizováno S. aureus ve srovnání s 2–25 % zdravých kontrol. Kromě toho je S. aureus nejčastější příčinou infikované AD. Kvality atopické kůže mohou vysvětlit tuto vysokou míru kolonizace a infekce. 1) Pacienti s AD mají slabou expresi přirozených antimikrobiálních peptidů (βdefensin2 a cathelicidin) během zánětu, což pravděpodobně zvyšuje riziko kožních bakteriálních a virových infekcí. 2) Narušená lipidová vrstva atopické kůže má za následek nízký obsah sfingosinu, který normálně vykazuje silný antimikrobiální účinek na S. aureus. 3) S. aureus obsahuje adhesiny, které se snadno vážou na laminin a fibronektin, které jsou vystaveny pacientům s AD a poraněním kůže. V souladu s tím byl ukázán rozsah kolonizace S. aureus korelující se závažností AD. To lze vysvětlit 4) superantigeny S. aureus (Enterotoxiny A & B, TSST-1) při zhoršení AD - prostřednictvím náboru T buněk & APC a upregulace cytokinů bez eliminace organismu. Dráha Th2 buněk je přednostně aktivována a uvolňuje cytokiny (IL-4, IL-5 a IL-13), což vyvolává další zánět a necitlivost na glukokortikoidy.

Cefalosporiny první generace byly základem léčby akutních impetiginizovaných lézí, ale vznik komunitně získaného meticilin rezistentního S. aureus (CA-MRSA) představuje novou výzvu. Během posledního desetiletí byly v některých regionech USA zjištěny výskyty CA-MRSA až 74 %. MRSA byla detekována stejně u pacientů s AD a pacientů bez AD. Ačkoli CA-MRSA má větší antimikrobiální citlivost než MRSA získaná v nemocnici, CA-MRSA je často rezistentní vůči typickým perorálním přípravkům první volby, včetně cefalosporinů. Navzdory opačným důkazům se však pacienti stále klinicky zlepšují, když jsou předepsány cefalosporiny první generace. Toto pozorování vyžaduje potvrzení. Škodlivé účinky S. aureus při aktivaci AD a pozorování zlepšení při léčbě vedly výzkumníky k tomu, aby zvážili eradikaci (nebo potlačení růstu) tohoto organismu jako důležitou složku léčby AD. Přední nosní dutiny jsou hlavním místem pro kolonizaci S. aureus. Mupirocinová mast představuje hlavní základ terapie pro eradikaci nosního nosičství S. aureus s nízkou mírou rezistence vůči CA-MRSA. V poslední době se chlornan sodný (bělidlo) stal oblíbeným u mnoha amerických dětských dermatologů. Bělidlo se již dlouho používá bezpečně a účinně jako dentální antiseptikum. Bylo také prokázáno, že toto činidlo je účinné proti S. aureus v ranách a vředech v koncentracích tak nízkých, jako je 0,005 %. Pozorovali jsme, že použití chlornanu sodného zlepšuje klinický vzhled AD, ale nebyly provedeny žádné studie, které by to potvrdily. Několik studií se pokusilo ukázat, že eradikace S. aureus zlepšuje závažnost AD. Většina studií používajících topický mupirocin na postižené kožní léze po dobu až dvou týdnů ukázala, že když lze dosáhnout dekolonizace S. aureus, pacienti vykazují klinické zlepšení. Kůže je však v následujících měsících znovu kolonizována S. aureus, což má za následek zhoršení onemocnění a ztížení dlouhodobé léčby. Mnoho studií neléčí jak nosní nos, tak kolonizaci kůže. Ačkoli intranazální mupirocinová mast může být dostatečná k odstranění S. aureus u zdravých hostitelů, afinita tohoto organismu ke specifickým rysům atopické kůže svědčí pro současné použití přímých topických antiseptik, jako je zředěné bělidlo, u této konkrétní populace pacientů. Navíc většina studií opomíjela možnost, že členové rodiny budou pravděpodobně kolonizováni také, což přispívá k rekolonizaci. Rekolonizace může být také ovlivněna nepokračováním v agresivní léčbě atopické kůže vhodnou lokální terapií během a po eradikaci. Nedávno byla provedena malá studie na dospělých s AD s použitím mupirocinu, chlorhexidinu, cefalexinu a manganistanu draselného, ​​který prokázal významné klinické zlepšení u subjektů. Konečně je zajímavé zjistit, zda je exacerbace atopické dermatitidy u infekce CA-MRSA větší než u infekce S. aureus citlivé na meticilin (MSSA). U CA-MRSA byl nalezen alespoň jeden faktor virulence, Panton-Valentinův leukocidin, který se nenachází u MSSA. Pochopení významu vzniku CA-MRSA pro AD je klíčové pro vhodnou léčbu sekundárních infekcí u pacientů s AD. Úspěšná eradikace kolonizace S. aureus u pacientů se středně těžkou až těžkou AD může snížit budoucí počet sekundárních infekcí a zlepšit celkovou závažnost jejich onemocnění.

Cíle studie - #1: Posoudit dopad CA-MRSA na sekundární infekce S. aureus u dětí s atopickou dermatitidou. #2: Zkoumat, zda eradikace S. aureus pomocí nosní mupirocinové masti a koupelí s chlornanem sodným ve spojení s vhodným režimem péče o pokožku se změkčovadly a topickými steroidy nebo inhibitory kalcineurinu může vést k dlouhodobé eradikaci S. aureus a klinickému zlepšení. #3: Studovat dopad CA-MRSA na celkovou závažnost AD. Prediktivní hodnotu CA-MRSA oproti MSSA určíme na základě celkové závažnosti AD na základě skóre EASI.

Studijní populace Pacienti ve věku 6 měsíců až 17 let se středně těžkou až těžkou AD podle globálního hodnocení zkoušejícího (IGA) a klinickými příznaky bakteriální kožní infekce (močení, krustování, pustulární léze) jsou způsobilí. Kritéria vyloučení zahrnují současné nebo nedávné užívání (během posledních osmi týdnů) topických nebo perorálních antibiotik a alergii na cefalosporiny nebo mupirocin. Zapsáno bude až 40 pacientů.

Design studie Tato studie bude randomizovaná zkoušejícím zaslepená placebem kontrolovaná studie. Před intervencí budou od všech subjektů získány kvalitativní bakteriální kultury a citlivosti nosních dutin a nejzávažněji infikovaných lézí. Závažnost AD bude hodnocena jak IGA, tak EASI bodovacím systémem. Pacienti budou pokračovat v každodenní aplikaci změkčovadla a klinikem stanovené lokální protizánětlivé léčbě. Všechny subjekty budou dostávat cefalexin TID po dobu dvou týdnů. Dvacet subjektů a jejich členů domácnosti bude dostávat intranazální mupirocinovou mast BID po dobu pěti dnů. Jedinci budou dostávat cefalexin 50 mg/kg/den (maximálně 2 gramy/den) rozdělený TID po dobu dvou týdnů. Tyto subjekty budou pokračovat v pětidenním režimu mupirocinu jednou měsíčně po dobu tří měsíců a budou dostávat koupele s chlornanem sodným dvakrát týdně po dobu tří měsíců. Dalších dvacet subjektů a členů jejich domácnosti dostane placebo intranazální mast se stejným rozvrhem. Čtyři týdny a 12 týdnů po zahájení terapie budou od všech subjektů získány kvalitativní bakteriální kultury a citlivosti nosních dutin a nejzávažněji superinfikované oblasti. Jedním z potenciálních úskalí je neschopnost provádět kvantitativní bakteriální kultury, protože naše laboratoř je neumí a náklady na odeslání jsou neúnosné; je možné, že se počet stafylokokových organismů sníží, ale nebude detekovatelný.

Oslepující Mupirocin, chlornan sodný a placebo budou skladovány ve stejných zkumavkách a lahvičkách. Při počáteční účasti ve studii budou pacientům náhodně přidělena čísla 1-40. Na základě jejich počtu jim bude přidělena léčba A (léčba) nebo B (placebo). Vyšetřovatel bude oslepen.

Hodnocení a bakteriologie Při všech návštěvách se % BSA ovlivněné AD odhaduje ze 4 oblastí těla (hlava/krk, horní končetiny, trup a dolní končetiny) a vyhodnocení individuálních příznaků lékařem hodnotící 6 příznaků AD (erytém, edém/indurace/papulace, exkoriace, mokvání/močení/krustování, šupinatění a lichenifikace). Výsledky budou použity k výpočtu skóre EASI, validovaného složeného skóre, které se pohybuje od 0 (jasné) do 72 (validováno jako velmi závažné). Další hodnocení provedená při každé návštěvě bude IGA a pacientovo hodnocení svědění pomocí vizuální analogové stupnice (VAS). Nežádoucí události budou zaznamenány při každé návštěvě. Výtěry se nanesou na krevní agar a nechají se růst 48 hodin při 37 °C. S. aureus bude identifikován testováním koagulázové aktivity. Antimikrobiální citlivost bude hodnocena pomocí agarové diskové difúzní metody. Bude stanovena citlivost a odolnost vůči několika antimikrobiálním látkám.

Ošetření a bezpečnost Půl šálku domácího bělidla (chlornan sodný 6 %) se umístí do plné vany s vodou (40 galonů), která ředí chlornan sodný na koncentraci 0,005 %. U většiny dětí se přidá ¼ šálku na polovinu vany. Pacienti se budou máčet v lázních s chlornanem sodným dvakrát týdně po dobu 3 měsíců. Mupirocinová mast nebo placebo budou aplikovány na nosy u subjektů a rodin, jak je podrobně popsáno výše. Cephalexin se ukázal jako bezpečný a účinný pro všechny věkové kategorie. Mezi možné nežádoucí účinky patří bolesti břicha, průjem, přechodné zvýšení jaterních enzymů a alergické reakce. Nevhodné použití cefalexinu vedlo k rezistentním bakteriologickým kmenům. Mupirocinová mast se ukázala jako bezpečná a účinná u novorozenců a dětí. Nežádoucí účinky mupirocinu zahrnují pálení, píchání, bolest nebo svědění v místě aplikace. U méně než 1 % pacientů byla hlášena nauzea, kontaktní dermatitida a citlivost/otok kůže. Zatímco dlouhodobé režimy mohou být spojeny s rozvojem rezistence, krátké cykly léčby mupirocinem jsou spojeny s pozoruhodně nízkou bakteriální rezistencí. Chlornan sodný v nízkých koncentracích je bezpečný a široce používaný prostředek. Mezi možné AE patří podráždění kůže a očí. Naše dosavadní zkušenost je taková, že většina dětí s AD snáší vodu do koupele se zředěným chlornanem sodným bez komplikací.

Koncové body Měření primárního výsledku – změna skóre EASI od výchozího stavu k různým časovým bodům během studie. Koncové body bezpečnosti budou zahrnovat výskyt všech nežádoucích účinků hlášených pacientem nebo rodičem/opatrovníkem nebo pozorovaných zkoušejícím.