Der Einfluss der Behandlung einer Staphylococcus-Aureus-Infektion und -Kolonisierung auf den klinischen Schweregrad der atopischen Dermatitis

Hintergrund Atopische Dermatitis (AD) ist eine chronische Erkrankung mit Juckreiz und ekzematösen Läsionen, die 15–20 % der Kinder betrifft. Sie tritt häufig früh im Leben auf und ist mit anderen atopischen Erkrankungen assoziiert. Die Pathogenese ist multifaktoriell mit genetischen, immunologischen und Umweltkomponenten. Im Allgemeinen führt eine verringerte Produktion von Ceramiden durch Keratinozyten sowohl in normaler als auch in betroffener Haut zu einer Störung der Hautbarrierefunktion, was zu einer erhöhten Durchlässigkeit für umweltbedingte Reizstoffe und Allergene und zu einem transepidermalen Wasserverlust führt. Es gibt auch eine immunologische Störung in der Reaktion des Körpers auf Hautverletzungen, die sich durch eine erhöhte Th2-Reaktion in den akuten Läsionen manifestiert. Darüber hinaus legt die zeitliche und klimatische Veränderung des Auftretens von Krankheiten nahe, dass Umweltfaktoren wichtig sind. Eine Infektion mit Staphylococcus aureus (S. aureus) ist nicht nur eine sekundäre Komplikation von AD, sondern auch ein Übeltäter für Exazerbationen von AD. 76–100 % der Kinder mit AD sind mit S. aureus besiedelt, verglichen mit 2–25 % der gesunden Kontrollpersonen. Darüber hinaus ist S. aureus die häufigste Ursache für infizierte AD. Die Eigenschaften der atopischen Haut können diese hohe Besiedelungs- und Infektionsrate erklären. 1) Patienten mit AD weisen während der Entzündung eine schwache Expression der natürlichen antimikrobiellen Peptide (β-Defensin2 und Cathelicidin) auf, was wahrscheinlich das Risiko von bakteriellen und viralen Hautinfektionen erhöht. 2) Die gestörte Lipidschicht atopischer Haut führt zu einem niedrigen Sphingosinspiegel, der normalerweise eine starke antimikrobielle Wirkung auf S. aureus ausübt. 3) S. aureus enthält Adhäsine, die leicht an Laminin und Fibronektin binden, die bei Patienten mit AD und Hautverletzungen freigelegt werden. Konsequenterweise wurde gezeigt, dass das Ausmaß der S. aureus-Kolonisierung mit dem Schweregrad der AD korreliert. Dies kann durch 4) S. aureus-Superantigene (Enterotoxine A & B, TSST-1) bei der Verschlechterung von AD erklärt werden – über die Rekrutierung von T-Zellen & APCs und die Hochregulierung von Zytokinen ohne Eliminierung des Organismus. Der Th2-Zellweg wird bevorzugt aktiviert und setzt Zytokine (IL-4, IL-5 und IL-13) frei, die weitere Entzündungen und Glucocorticoid-Unempfindlichkeit induzieren.

Cephalosporine der ersten Generation waren die Hauptstütze der Behandlung von akuten impetiginisierten Läsionen, aber das Auftreten ambulant erworbener Methicillin-resistenter S. aureus (CA-MRSA) hat eine neue Herausforderung dargestellt. In den letzten zehn Jahren wurden in einigen Regionen der USA CA-MRSA-Raten von bis zu 74 % festgestellt. MRSA wurde in gleichen Raten bei AD- und Nicht-AD-Patienten nachgewiesen. Obwohl CA-MRSA eine größere antimikrobielle Empfindlichkeit aufweist als im Krankenhaus erworbene MRSA, ist CA-MRSA häufig resistent gegen typische orale Mittel der ersten Wahl, einschließlich Cephalosporine. Trotz gegenteiliger Beweise verbessern sich die Patienten jedoch klinisch, wenn ihnen Cephalosporine der ersten Generation verschrieben werden. Diese Beobachtung bedarf der Bestätigung. Die schädlichen Wirkungen von S. aureus bei der Aktivierung von AD und die Beobachtung einer Verbesserung bei der Behandlung haben Forscher veranlasst, die Ausrottung (oder das unterdrückte Wachstum) dieses Organismus als einen wichtigen Bestandteil der Behandlung von AD in Betracht zu ziehen. Die vorderen Nasenlöcher sind der Hauptort für die Besiedelung mit S. aureus. Mupirocin-Salbe ist die Hauptstütze der Therapie zur Eradikation von S. aureus-Naseninfektionen mit niedrigen Resistenzraten gegen CA-MRSA. In letzter Zeit ist Natriumhypochlorit (Bleichmittel) bei vielen Kinderdermatologen in den USA beliebt geworden. Bleichmittel werden seit langem sicher und wirksam als Zahnantiseptikum verwendet. Dieses Mittel hat sich auch in Konzentrationen von nur 0,005 % als wirksam gegen S. aureus in Wunden und Geschwüren erwiesen. Wir haben beobachtet, dass die Verwendung von Natriumhypochlorit das klinische Erscheinungsbild von AD verbessert, aber es wurden keine Studien durchgeführt, um dies zu bestätigen. Mehrere Studien haben versucht zu zeigen, dass die Ausrottung von S. aureus die Schwere der AD verbessert. Die meisten Studien mit topischem Mupirocin auf betroffenen Hautläsionen für bis zu zwei Wochen haben gezeigt, dass Patienten eine klinische Besserung zeigen, wenn eine Dekolonisierung von S. aureus erreicht werden kann. Die Haut wird jedoch in den folgenden Monaten wieder mit S. aureus besiedelt, was zu einer Verschlechterung der Krankheit führt und eine langfristige Behandlung erschwert. Viele Studien behandeln nicht sowohl die nasale Ausbreitung als auch die Hautkolonisation. Obwohl eine intranasale Mupirocin-Salbe ausreichen kann, um S. aureus in gesunden Wirten zu eliminieren, spricht die Affinität dieses Organismus für die spezifischen Merkmale atopischer Haut für die gleichzeitige Anwendung direkter topischer Antiseptika, wie verdünnter Bleichmittel, bei dieser speziellen Patientenpopulation. Darüber hinaus haben die meisten Studien die Möglichkeit vernachlässigt, dass wahrscheinlich auch Familienmitglieder kolonisiert werden und zur Rekolonisierung beitragen. Die Rekolonisierung kann auch beeinträchtigt werden, wenn atopische Haut während und nach der Eradikation nicht weiter aggressiv mit einer geeigneten topischen Therapie behandelt wird. Kürzlich wurde eine kleine Studie an Erwachsenen mit AD durchgeführt, bei der Mupirocin, Chlorhexidin-Waschlösung, Cephalexin und Kaliumpermanganat eine signifikante klinische Verbesserung bei den Probanden zeigten. Schließlich ist es von Interesse festzustellen, ob die Exazerbation einer atopischen Dermatitis bei einer CA-MRSA-Infektion größer ist als bei einer Methicillin-sensitiven S. aureus (MSSA)-Infektion. Mindestens ein Virulenzfaktor, Panton-Valentine-Leukocidin, wurde in CA-MRSA gefunden, der in MSSA nicht vorkommt. Das Verständnis der Relevanz des Auftretens von CA-MRSA für AD ist entscheidend für die angemessene Behandlung von Sekundärinfektionen bei Patienten mit AD. Eine erfolgreiche Eradikation der S. aureus-Kolonisierung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD kann die zukünftige Anzahl von Sekundärinfektionen verringern und den Gesamtschweregrad ihrer Erkrankung verbessern.

Ziele der Studie – Nr. 1: Bewertung der Auswirkungen von CA-MRSA auf sekundäre S. aureus-Infektionen bei Kindern mit atopischer Dermatitis. #2: Es sollte untersucht werden, ob die Eradikation von S. aureus mit Mupirocin-Nasensalbe und Natriumhypochloritbädern in Verbindung mit einem geeigneten Hautpflegeprogramm mit Weichmachern und topischen Steroiden oder Calcineurin-Inhibitoren zu einer langfristigen Eradikation von S. aureus und einer klinischen Verbesserung führen kann. Nr. 3: Untersuchung der Auswirkung von CA-MRSA auf den Gesamtschweregrad von AD. Wir werden den prädiktiven Wert von CA-MRSA im Vergleich zu MSSA für den Gesamtschweregrad von AD basierend auf dem EASI-Score bestimmen.

Studienpopulation Patienten im Alter von 6 Monaten bis 17 Jahren mit mittelschwerer bis schwerer AD gemäß Investigator Global Assessment (IGA) und klinischen Anzeichen einer bakteriellen Hautinfektion (nässende, verkrustende, pustulöse Läsionen) sind geeignet. Zu den Ausschlusskriterien gehören die aktuelle oder kürzliche Anwendung (innerhalb der letzten acht Wochen) von topischen oder oralen Antibiotika und eine Allergie gegen Cephalosporine oder Mupirocin. Es werden bis zu 40 rekrutierte Patienten aufgenommen.

Studiendesign Bei dieser Studie handelt es sich um eine randomisierte, prüferblinde, placebokontrollierte Studie. Vor dem Eingriff werden von allen Probanden qualitative Bakterienkulturen und Empfindlichkeiten der Nasenlöcher und der am stärksten infizierten Läsionen erhalten. Der Schweregrad der AD wird sowohl vom IGA- als auch vom EASI-Bewertungssystem bewertet. Die Patienten werden die tägliche Anwendung von Weichmachern und die vom Arzt festgelegte topische entzündungshemmende Therapie fortsetzen. Alle Probanden erhalten zwei Wochen lang Cephalexin TID. Zwanzig Probanden und ihre Haushaltsmitglieder erhalten intranasale Mupirocin-Salbe BID für fünf Tage. Die Probanden erhalten Cephalexin 50 mg/kg/Tag (maximal 2 Gramm/Tag) geteilt TID für zwei Wochen. Diese Probanden werden das fünftägige Regime von Mupirocin einmal monatlich für drei Monate fortsetzen und Natriumhypochlorit-Bäder zweimal wöchentlich für drei Monate erhalten. Die anderen zwanzig Probanden und ihre Haushaltsmitglieder erhalten eine intranasale Placebo-Salbe mit dem gleichen Zeitplan. Vier Wochen und 12 Wochen nach Beginn der Therapie werden qualitative Bakterienkulturen und Empfindlichkeiten der Nasenlöcher und des am schwersten superinfizierten Bereichs von allen Probanden erhalten. Ein potenzieller Fallstrick ist die Unfähigkeit, quantitative Bakterienkulturen durchzuführen, da unser Labor diese nicht durchführen kann und die Versandkosten unerschwinglich sind; Es ist möglich, dass die Zahl der Staphylokokken-Organismen abnimmt, aber nicht nachweisbar ist.

Blinding Mupirocin, Natriumhypochlorit und Placebos werden in identischen Röhrchen und Flaschen aufbewahrt. Den Patienten werden bei der ersten Teilnahme an der Studie nach dem Zufallsprinzip Nummern von 1 bis 40 zugewiesen. Basierend auf ihrer Nummer wird ihnen Behandlung A (Behandlung) oder B (Placebo) zugewiesen. Der Ermittler wird geblendet.

Beurteilung und Bakteriologie Bei allen Besuchen wird der %BSA-Wert, der von AD betroffen ist, geschätzt anhand von 4 Körperregionen (Kopf/Hals, obere Gliedmaßen, Rumpf und untere Gliedmaßen), und die ärztliche Beurteilung der individuellen Anzeichen, die die 6 Anzeichen von AD (Erythem, Ödem/Verhärtung/Papulation, Exkoriation, Nässen/Nässen/Verkrusten, Schuppung und Lichenbildung) bestimmt. Die Ergebnisse werden zur Berechnung des EASI-Scores verwendet, einem validierten zusammengesetzten Score, der von 0 (frei) bis 72 (validiert sehr schwer) reicht. Zusätzliche Beurteilungen, die bei jedem Besuch durchgeführt werden, sind die IGA und die Beurteilung des Juckreizes durch den Patienten unter Verwendung einer visuellen Analogskala (VAS). Unerwünschte Ereignisse werden bei jedem Besuch aufgezeichnet. Die Abstriche werden auf Blutagar ausplattiert und 48 Stunden lang bei 37 °C gezüchtet. S. aureus wird durch Testen auf Koagulaseaktivität identifiziert. Die antimikrobielle Empfindlichkeit wird mit der Agar-Scheiben-Diffusionsmethode bewertet. Empfindlichkeit und Resistenz gegen mehrere antimikrobielle Mittel werden bestimmt.

Behandlung und Sicherheit Eine halbe Tasse Haushaltsbleiche (Natriumhypochlorit 6 %) wird in eine mit Wasser gefüllte Badewanne (40 Gallonen) gegeben, wobei Natriumhypochlorit auf eine Konzentration von 0,005 % verdünnt wird. Für die meisten Kinder wird ¼ Tasse pro halber Wanne hinzugefügt. Die Patienten werden 3 Monate lang zweimal pro Woche in Natriumhypochloritbädern baden. Mupirocin-Salbe oder Placebo wird auf die Nasenlöcher der Probanden und Familien aufgetragen, wie oben beschrieben. Cephalexin hat sich für alle Altersgruppen als sicher und wirksam erwiesen. Mögliche Nebenwirkungen sind Bauchschmerzen, Durchfall, vorübergehende Erhöhung der Leberenzyme und allergische Reaktionen. Die unsachgemäße Anwendung von Cephalexin hat zu resistenten Bakterienstämmen geführt. Mupirocin-Salbe hat sich bei Neugeborenen und Kindern als sicher und wirksam erwiesen. Zu den Nebenwirkungen von Mupirocin gehören Brennen, Stechen, Schmerzen oder Juckreiz an der Applikationsstelle. Bei weniger als 1 % der Patienten wurde über Übelkeit, Kontaktdermatitis und Hautempfindlichkeit/-schwellungen berichtet. Während Langzeittherapien mit der Entwicklung einer Resistenz verbunden sein können, sind kurze Behandlungszyklen mit Mupirocin mit bemerkenswert geringer bakterieller Resistenz verbunden. Natriumhypochlorit in niedrigen Konzentrationen ist ein sicheres und weit verbreitetes Mittel. Mögliche Nebenwirkungen sind Haut- und Augenreizungen. Unsere bisherige Erfahrung ist, dass die meisten Kinder mit AD Badewasser mit verdünntem Natriumhypochlorit ohne Komplikationen vertragen.

Endpunkte Primärer Endpunkt – Änderung des EASI-Scores vom Ausgangswert bis zu verschiedenen Zeitpunkten während der Studie. Sicherheitsendpunkte umfassen die Inzidenz aller UEs, die vom Patienten oder Elternteil/Erziehungsberechtigten gemeldet oder vom Prüfarzt beobachtet wurden.