L'impatto del trattamento dell'infezione e della colonizzazione da Staphylococcus Aureus sulla gravità clinica della dermatite atopica

Background La dermatite atopica (AD) è una condizione cronica di prurito e lesioni eczematose che colpisce il 15-20% dei bambini. Si presenta comunemente all'inizio della vita ed è associato ad altre malattie atopiche. La patogenesi è multifattoriale con componenti genetiche, immunologiche e ambientali. In generale, la diminuzione della produzione di ceramidi da parte dei cheratinociti sia nella pelle normale che in quella colpita provoca un'interruzione della funzione di barriera cutanea, con conseguente aumento della permeabilità agli irritanti e agli allergeni ambientali e alla perdita di acqua transepidermica. C'è anche uno squilibrio immunologico nella risposta del corpo al danno cutaneo, manifestato da un'aumentata risposta Th2 nelle lesioni acute. Inoltre, il cambiamento nell'incidenza delle malattie in base al tempo e al clima suggerisce che i fattori ambientali sono importanti. L'infezione da Staphylococcus aureus (S. aureus) non è solo una complicanza secondaria dell'AD, ma anche un colpevole nelle riacutizzazioni dell'AD. Dei bambini con AD, il 76-100% è colonizzato da S. aureus, rispetto al 2-25% dei controlli sani. Inoltre, S. aureus è la causa più comune di AD infetto. Le qualità della pelle atopica possono spiegare questo alto tasso di colonizzazione e infezione. 1) I pazienti con AD hanno una scarsa espressione dei peptidi antimicrobici naturali (βdefensin2 e catelicidina) durante l'infiammazione, probabilmente aumentando il rischio di infezioni cutanee batteriche e virali. 2) Lo strato lipidico interrotto della pelle atopica determina un basso livello di sfingosina, che normalmente esercita un potente effetto antimicrobico su S. aureus. 3) S. aureus contiene adesine, che si legano prontamente alla laminina e alla fibronectina che sono esposte nei pazienti con AD e lesioni cutanee. Coerentemente, è stata dimostrata l'estensione della colonizzazione da S. aureus correlata alla gravità dell'AD. Ciò può essere spiegato da 4) S. aureus superantigens (Enterotoxins A & B, TSST-1) nel peggioramento dell'AD - attraverso il reclutamento di cellule T e APC e la sovraregolazione delle citochine senza eliminazione dell'organismo. La via delle cellule Th2 viene attivata preferenzialmente, rilasciando citochine (IL-4, IL-5 e IL-13), che induce ulteriore infiammazione e insensibilità ai glucocorticoidi.

Le cefalosporine di prima generazione sono state il cardine del trattamento per le lesioni acute impetiginizzate, ma l'emergere di S. aureus resistente alla meticillina acquisito in comunità (CA-MRSA) ha presentato una nuova sfida. Nell'ultimo decennio, in alcune regioni degli Stati Uniti sono stati riscontrati tassi di CA-MRSA fino al 74%. L'MRSA è stato rilevato a tassi uguali nei pazienti con e senza AD. Sebbene il CA-MRSA abbia una maggiore suscettibilità antimicrobica rispetto all'MRSA acquisito in ospedale, il CA-MRSA è spesso resistente ai tipici agenti orali di prima linea, comprese le cefalosporine. Tuttavia, nonostante l'evidenza contraria, i pazienti continuano a migliorare clinicamente quando vengono prescritte cefalosporine di prima generazione. Questa osservazione richiede conferma. Gli effetti deleteri di S. aureus nell'attivazione dell'AD e l'osservazione del miglioramento con il trattamento hanno portato i ricercatori a considerare l'eradicazione (o la crescita soppressa) di questo organismo come una componente importante del trattamento dell'AD. Le narici anteriori sono la sede principale per la colonizzazione di S. aureus. L'unguento alla mupirocina rappresenta il cardine della terapia per l'eradicazione del trasporto nasale di S. aureus, con bassi tassi di resistenza contro CA-MRSA. Recentemente, l'ipoclorito di sodio (candeggina) è diventato popolare tra molti dermatologi pediatrici statunitensi. La candeggina è stata a lungo utilizzata in modo sicuro ed efficace come antisettico dentale. È stato anche dimostrato che questo agente in concentrazioni fino allo 0,005% è efficace contro S. aureus nelle ferite e nelle ulcere. Abbiamo osservato che l'uso di ipoclorito di sodio migliora l'aspetto clinico dell'AD, ma non sono stati condotti studi per confermarlo. Diversi studi hanno tentato di dimostrare che l'eradicazione di S. aureus migliora la gravità dell'AD. La maggior parte degli studi che utilizzano la mupirocina topica sulle lesioni cutanee colpite per un massimo di due settimane hanno dimostrato che quando è possibile ottenere la decolonizzazione da S. aureus, i pazienti mostrano un miglioramento clinico. Tuttavia, la pelle viene ricolonizzata con S. aureus nei mesi successivi, con conseguente peggioramento della malattia e rendendo difficile il trattamento a lungo termine. Molti studi non trattano sia il trasporto nasale che la colonizzazione cutanea. Sebbene l'unguento intranasale di mupirocina possa essere sufficiente per eliminare S. aureus in ospiti sani, l'affinità di questo organismo per le caratteristiche specifiche della pelle atopica sostiene l'uso concomitante di antisettici topici diretti, come la candeggina diluita, in questa particolare popolazione di pazienti. Inoltre, la maggior parte degli studi ha trascurato la possibilità che anche i membri della famiglia possano essere colonizzati, contribuendo alla ricolonizzazione. La ricolonizzazione può anche essere influenzata dall'incapacità di continuare a trattare in modo aggressivo la pelle atopica con un'appropriata terapia topica durante e dopo l'eradicazione. Recentemente, è stato condotto un piccolo studio su adulti con AD, utilizzando mupirocina, lavaggio con clorexidina, cefalexina e permanganato di potassio, che ha mostrato un significativo miglioramento clinico nei soggetti. Infine, è interessante determinare se l'esacerbazione della dermatite atopica con infezione da CA-MRSA è maggiore rispetto all'infezione da S. aureus meticillino-sensibile (MSSA). Almeno un fattore di virulenza, la leucocidina di Panton-Valentine, è stato trovato in CA-MRSA che non si trova in MSSA. Comprendere la rilevanza dell'insorgenza di CA-MRSA nell'AD è fondamentale per trattare adeguatamente le infezioni secondarie nei pazienti con AD. L'eradicazione riuscita della colonizzazione da S. aureus da pazienti con AD da moderata a grave può ridurre il numero futuro di infezioni secondarie e migliorare la gravità complessiva della loro malattia.

Obiettivi dello studio - #1: Valutare l'impatto di CA-MRSA sulle infezioni secondarie da S. aureus nei bambini con dermatite atopica. #2: Studiare se l'eradicazione di S. aureus con unguento nasale alla mupirocina e bagni di ipoclorito di sodio in combinazione con un regime di cura della pelle appropriato con emollienti e steroidi topici o inibitori della calcineurina può portare all'eradicazione a lungo termine di S. aureus e al miglioramento clinico. #3: Studiare l'impatto del CA-MRSA sulla gravità complessiva dell'AD. Determinare il valore predittivo di CA-MRSA rispetto a MSSA sulla gravità complessiva dell'AD in base al punteggio EASI.

Popolazione dello studio Sono ammissibili i pazienti di età compresa tra 6 mesi e 17 anni con AD da moderata a grave secondo la valutazione globale dello sperimentatore (IGA) e segni clinici di infezione batterica della pelle (pianto, formazione di croste, lesioni pustolose). I criteri di esclusione includono l'uso attuale o recente (nelle ultime otto settimane) di antibiotici topici o orali e l'allergia alle cefalosporine o alla mupirocina. Saranno arruolati fino a 40 pazienti reclutati.

Disegno dello studio Questo studio sarà uno studio randomizzato controllato con placebo, cieco per l'investigatore. Prima dell'intervento, colture batteriche qualitative e sensibilità delle narici e delle lesioni più gravemente infette saranno ottenute da tutti i soggetti. La gravità dell'AD sarà valutata da entrambi i sistemi di punteggio IGA e EASI. I pazienti continueranno l'applicazione quotidiana di emollienti e la terapia antinfiammatoria topica determinata dal medico. Tutti i soggetti riceveranno cefalexina TID per due settimane. Venti soggetti e i loro familiari riceveranno un unguento mupirocina intranasale BID per cinque giorni. I soggetti riceveranno cefalexina 50 mg/kg/giorno (massimo 2 grammi/giorno) suddivisi TID per due settimane. Questi soggetti continueranno il regime di cinque giorni di mupirocina una volta al mese per tre mesi e riceveranno bagni di ipoclorito di sodio due volte alla settimana per tre mesi. Gli altri venti soggetti ei loro familiari riceveranno unguento intranasale placebo con lo stesso programma. A quattro settimane e 12 settimane dopo l'inizio della terapia, colture batteriche qualitative e sensibilità delle narici e dell'area più gravemente superinfettata saranno ottenute da tutti i soggetti. Una potenziale trappola è l'incapacità di eseguire colture batteriche quantitative, poiché il nostro laboratorio non può farlo e il costo di spedizione è proibitivo; è possibile che il numero di microrganismi stafilococcici diminuisca, ma non sia rilevabile.

Mupirocina accecante, ipoclorito di sodio e placebo saranno conservati in provette e flaconi identici. Ai pazienti verranno assegnati in modo casuale i numeri da 1 a 40 al momento della partecipazione iniziale allo studio. In base al loro numero, verranno assegnati al trattamento A (trattamento) o B (placebo). L'investigatore sarà accecato.

Valutazione e batteriologia A tutte le visite, la %BSA affetta da AD stimata da 4 regioni corporee (testa/collo, arti superiori, tronco e arti inferiori) e la valutazione del medico dei segni individuali classificando i 6 segni di AD (eritema, edema/indurimento/papulazione, escoriazione, stillicidio/pianto/croste, desquamazione e lichenificazione). I risultati verranno utilizzati per calcolare il punteggio EASI, un punteggio composito convalidato che va da 0 (chiaro) a 72 (convalidato molto grave). Ulteriori valutazioni condotte ad ogni visita saranno l'IGA e la valutazione del prurito da parte del paziente utilizzando una scala analogica visiva (VAS). Gli eventi avversi saranno registrati ad ogni visita. I tamponi saranno seminati su agar sangue e cresciuti per 48 ore a 37°C. S. aureus sarà identificato mediante test per l'attività della coagulasi. La suscettibilità antimicrobica sarà valutata utilizzando il metodo di diffusione del disco di agar. Saranno determinate la sensibilità e la resistenza a diversi antimicrobici.

Trattamento e sicurezza Mezza tazza di candeggina per uso domestico (ipoclorito di sodio 6%) verrà posta in una vasca da bagno piena d'acqua (40 galloni), diluendo l'ipoclorito di sodio a una concentrazione dello 0,005%. Per la maggior parte dei bambini, verrà aggiunta ¼ di tazza per mezza vasca. I pazienti si immergeranno in bagni di ipoclorito di sodio due volte a settimana per 3 mesi. L'unguento alla mupirocina o il placebo verranno applicati alle narici per i soggetti e le famiglie come descritto sopra. Cephalexin ha dimostrato di essere sicuro ed efficace per tutte le età. I potenziali effetti avversi includono dolore addominale, diarrea, aumento transitorio degli enzimi epatici e reazioni allergiche. L'uso inappropriato di cephalexin ha portato a ceppi batteriologici resistenti. L'unguento alla mupirocina si è dimostrato sicuro ed efficace nei neonati e nei bambini. Le reazioni avverse alla mupirocina includono bruciore, bruciore, dolore o prurito nel sito di applicazione. In meno dell'1% dei pazienti sono stati segnalati nausea, dermatite da contatto e dolorabilità/gonfiore della pelle. Mentre i regimi a lungo termine possono essere associati allo sviluppo di resistenza, brevi cicli di trattamento con mupirocina sono associati a una resistenza batterica notevolmente ridotta. L'ipoclorito di sodio a basse concentrazioni è un agente sicuro e ampiamente utilizzato. I potenziali eventi avversi includono irritazione della pelle e degli occhi. La nostra esperienza precedente è che la maggior parte dei bambini con AD tollera l'acqua sporca con ipoclorito di sodio diluito senza complicazioni.

Punti finali Misura dell'esito primario: variazione del punteggio EASI dal basale a vari punti temporali durante lo studio. Gli endpoint di sicurezza includeranno l'incidenza di tutti gli eventi avversi segnalati dal paziente o dal genitore/tutore o osservati dallo sperimentatore.