El impacto del tratamiento de la infección y colonización por Staphylococcus aureus en la gravedad clínica de la dermatitis atópica

Fondo La dermatitis atópica (DA) es una condición crónica de prurito y lesiones eczematosas que afecta al 15-20% de los niños. Comúnmente se presenta temprano en la vida y se asocia con otras enfermedades atópicas. La patogenia es multifactorial con componentes genéticos, inmunológicos y ambientales. En general, la disminución de la producción de ceramidas por parte de los queratinocitos tanto en la piel normal como en la afectada provoca la interrupción de la función de barrera de la piel, lo que da como resultado una mayor permeabilidad a los irritantes y alérgenos ambientales y la pérdida transepidérmica de agua. También hay un trastorno inmunológico en la respuesta del cuerpo a la lesión de la piel, que se manifiesta por un aumento de la respuesta Th2 en las lesiones agudas. Además, el cambio en la incidencia de la enfermedad según el tiempo y el clima sugiere que los factores ambientales son importantes. La infección por Staphylococcus aureus (S. aureus) no es solo una complicación secundaria de la DA, sino también culpable de las exacerbaciones de la EA. De los niños con DA, el 76-100 % están colonizados con S. aureus, en comparación con el 2-25 % de los controles sanos. Además, S. aureus es la causa más común de DA infectada. Las cualidades de la piel atópica pueden explicar esta alta tasa de colonización e infección. 1) Los pacientes con EA tienen una expresión deficiente de los péptidos antimicrobianos naturales (βdefensin2 y catelicidina) durante la inflamación, lo que probablemente aumenta el riesgo de infecciones bacterianas y virales cutáneas. 2) La capa lipídica alterada de la piel atópica da como resultado un nivel bajo de esfingosina, que normalmente ejerce un potente efecto antimicrobiano sobre S. aureus. 3) S. aureus contiene adhesinas, que se unen fácilmente a la laminina y fibronectina que están expuestas en pacientes con DA y lesiones cutáneas. De manera consistente, se ha demostrado la extensión de la colonización por S. aureus que se correlaciona con la gravedad de la EA. Esto puede explicarse por 4) los superantígenos de S. aureus (enterotoxinas A y B, TSST-1) en el empeoramiento de la EA, a través del reclutamiento de células T y APC y la regulación positiva de las citoquinas sin eliminación del organismo. La vía de las células Th2 se activa preferentemente, liberando citocinas (IL-4, IL-5 e IL-13), lo que induce más inflamación e insensibilidad a los glucocorticoides.

Las cefalosporinas de primera generación han sido el pilar del tratamiento de las lesiones impetiginizadas agudas, pero la aparición de S. aureus resistente a la meticilina adquirida en la comunidad (CA-MRSA) ha presentado un nuevo desafío. Durante la última década, se han encontrado tasas de CA-MRSA de hasta el 74% en algunas regiones de los EE. UU. Se ha detectado MRSA en tasas iguales en pacientes con y sin EA. Aunque CA-MRSA tiene una mayor susceptibilidad a los antimicrobianos que el MRSA adquirido en el hospital, CA-MRSA a menudo es resistente a los agentes orales típicos de primera línea, incluidas las cefalosporinas. Sin embargo, a pesar de la evidencia contraria, los pacientes aún mejoran clínicamente cuando se les prescriben cefalosporinas de primera generación. Esta observación requiere confirmación. Los efectos nocivos de S. aureus en la activación de la EA y la observación de la mejoría con el tratamiento han llevado a los investigadores a considerar la erradicación (o la supresión del crecimiento) de este organismo como un componente importante del tratamiento de la EA. Las fosas nasales anteriores son la ubicación principal para la colonización de S. aureus. La pomada de mupirocina representa el pilar de la terapia para erradicar la portación nasal de S. aureus, con bajas tasas de resistencia contra CA-MRSA. Recientemente, el hipoclorito de sodio (lejía) se ha vuelto popular entre muchos dermatólogos pediátricos de EE. UU. El blanqueador se ha utilizado durante mucho tiempo de forma segura y eficaz como antiséptico dental. También se ha demostrado que este agente en concentraciones tan bajas como 0,005% es eficaz contra S. aureus en heridas y úlceras. Hemos observado que el uso de hipoclorito de sodio mejora el aspecto clínico de la EA, pero no se han realizado estudios que lo confirmen. Varios estudios han intentado demostrar que la erradicación de S. aureus mejora la gravedad de la EA. La mayoría de los estudios que utilizan mupirocina tópica en las lesiones cutáneas afectadas durante un máximo de dos semanas han demostrado que cuando se puede lograr la descolonización de S. aureus, los pacientes muestran una mejoría clínica. Sin embargo, la piel se recoloniza con S. aureus en los meses siguientes, lo que empeora la enfermedad y dificulta el tratamiento a largo plazo. Muchos estudios no tratan tanto la portación nasal como la colonización de la piel. Aunque la pomada de mupirocina intranasal puede ser suficiente para eliminar S. aureus en huéspedes sanos, la afinidad de este organismo por las características específicas de la piel atópica justifica el uso concomitante de antisépticos tópicos directos, como lejía diluida, en esta población particular de pacientes. Además, la mayoría de los estudios han ignorado la posibilidad de que los miembros de la familia también sean colonizados, lo que contribuye a la recolonización. La recolonización también puede verse afectada por la falta de tratamiento agresivo de la piel atópica con la terapia tópica adecuada durante y después de la erradicación. Recientemente, se realizó un pequeño estudio en adultos con EA, usando mupirocina, lavado con clorhexidina, cefalexina y permanganato de potasio que mostró una mejora clínica significativa en los sujetos. Finalmente, es de interés determinar si la exacerbación de la dermatitis atópica con la infección por CA-MRSA es mayor que con la infección por S. aureus sensible a la meticilina (MSSA). Se ha encontrado al menos un factor de virulencia, la leucocidina Panton-Valentine, en CA-MRSA que no se encuentra en MSSA. Comprender la relevancia de la aparición de CA-MRSA en la EA es fundamental para tratar adecuadamente las infecciones secundarias en pacientes con EA. La erradicación exitosa de la colonización por S. aureus de pacientes con EA de moderada a grave puede disminuir el número futuro de infecciones secundarias y mejorar la gravedad general de su enfermedad.

Objetivos del estudio - #1: Evaluar el impacto de CA-MRSA en infecciones secundarias por S. aureus en niños con dermatitis atópica. #2: Estudiar si la erradicación de S. aureus con un ungüento nasal de mupirocina y baños de hipoclorito de sodio junto con un régimen adecuado para el cuidado de la piel con emolientes y esteroides tópicos o inhibidores de la calcineurina puede dar como resultado la erradicación a largo plazo de S. aureus y una mejoría clínica. #3: Estudiar el impacto de CA-MRSA en la gravedad general de la EA. Determinaremos el valor predictivo de CA-MRSA frente a MSSA en la gravedad general de la EA en función de la puntuación EASI.

Población de estudio Son elegibles los pacientes de 6 meses a 17 años con DA de moderada a grave según la evaluación global del investigador (IGA) y signos clínicos de infección bacteriana de la piel (lesiones supurantes, con costras, pustulosas). Los criterios de exclusión incluyen el uso actual o reciente (en las últimas ocho semanas) de antibióticos tópicos u orales y alergia a las cefalosporinas o mupirocina. Se inscribirán hasta 40 pacientes reclutados.

Diseño del estudio Este estudio será un estudio aleatorizado, ciego, controlado con placebo. Antes de la intervención, se obtendrán de todos los sujetos cultivos bacterianos cualitativos y sensibilidades de las fosas nasales y de las lesiones más gravemente infectadas. La gravedad de la DA se calificará mediante los sistemas de calificación IGA y EASI. Los pacientes continuarán con la aplicación diaria de emolientes y la terapia antiinflamatoria tópica determinada por el médico. Todos los sujetos recibirán cefalexina TID durante dos semanas. Veinte sujetos y los miembros de su hogar recibirán ungüento de mupirocina intranasal BID durante cinco días. Los sujetos recibirán cefalexina 50 mg/kg/día (máximo de 2 gramos/día) dividida TID durante dos semanas. Estos sujetos continuarán con el régimen de cinco días de mupirocina una vez al mes durante tres meses y recibirán baños de hipoclorito de sodio dos veces por semana durante tres meses. Los otros veinte sujetos y los miembros de su hogar recibirán pomada intranasal de placebo con el mismo horario. A las cuatro semanas y 12 semanas después del inicio de la terapia, se obtendrán de todos los sujetos cultivos bacterianos cualitativos y sensibilidades de las fosas nasales y el área sobreinfectada más grave. Un peligro potencial es la incapacidad de realizar cultivos bacterianos cuantitativos, ya que nuestro laboratorio no puede hacerlos y el costo de envío es prohibitivo; es posible que la cantidad de organismos estafilocócicos disminuya, pero sea indetectable.

Cegamiento La mupirocina, el hipoclorito de sodio y los placebos se almacenarán en tubos y frascos idénticos. A los pacientes se les asignarán aleatoriamente números del 1 al 40 tras la participación inicial en el estudio. En función de su número, se les asignará el tratamiento A (tratamiento) o B (placebo). El investigador estará cegado.

Evaluación y bacteriología En todas las visitas, el % de ASC afectado por la DA se calculó a partir de 4 regiones del cuerpo (cabeza/cuello, extremidades superiores, tronco y extremidades inferiores) y la Evaluación médica de los signos individuales clasificando los 6 signos de la DA (eritema, edema/induración/papulación, excoriación, supuración/exudación/formación de costras, descamación y liquenificación). Los resultados se utilizarán para calcular la puntuación EASI, una puntuación compuesta validada que va de 0 (claro) a 72 (muy grave validado). Las evaluaciones adicionales realizadas en cada visita serán el IGA y la evaluación del picor del paciente utilizando una escala analógica visual (VAS). Los eventos adversos se registrarán en cada visita. Los hisopos se sembrarán en placas de agar sangre y se cultivarán durante 48 horas a 37oC. S. aureus se identificará mediante pruebas de actividad coagulasa. La susceptibilidad a los antimicrobianos se evaluará mediante el método de difusión en disco de agar. Se determinará la sensibilidad y la resistencia a varios antimicrobianos.

Tratamiento y seguridad Se colocará media taza de lejía doméstica (hipoclorito de sodio al 6 %) en una bañera llena de agua (40 galones), diluyendo el hipoclorito de sodio a una concentración de 0,005 %. Para la mayoría de los niños, se agregará ¼ de taza por media tina. Los pacientes se sumergirán en baños de hipoclorito de sodio dos veces por semana durante 3 meses. Se aplicará pomada de mupirocina o placebo en las fosas nasales de los sujetos y las familias, como se detalla anteriormente. La cefalexina ha demostrado ser segura y eficaz para todas las edades. Los posibles efectos adversos incluyen dolor abdominal, diarrea, elevación transitoria de las enzimas hepáticas y reacciones alérgicas. El uso inadecuado de cefalexina ha dado lugar a cepas bacteriológicas resistentes. Se ha demostrado que la pomada de mupirocina es segura y eficaz en recién nacidos y niños. Las reacciones adversas a la mupirocina incluyen ardor, escozor, dolor o picazón en el sitio de aplicación. En menos del 1% de los pacientes, se han informado náuseas, dermatitis de contacto y sensibilidad/inflamación de la piel. Si bien los regímenes a largo plazo pueden estar asociados con el desarrollo de resistencia, los ciclos cortos de tratamiento con mupirocina están asociados con una resistencia bacteriana notablemente pequeña. El hipoclorito de sodio en bajas concentraciones es un agente seguro y ampliamente utilizado. Los EA potenciales incluyen irritación de la piel y los ojos. Nuestra experiencia previa es que la mayoría de los niños con EA toleran el agua del baño con hipoclorito de sodio diluido sin complicaciones.

Puntos finales Medida de resultado primaria: cambio en la puntuación EASI desde el inicio hasta varios puntos temporales durante el estudio. Los criterios de valoración de seguridad incluirán la incidencia de todos los AA notificados por el paciente o el padre/tutor, u observados por el investigador.