アトピー性皮膚炎の臨床的重症度に対する黄色ブドウ球菌感染およびコロニー形成の治療の影響

背景 アトピー性皮膚炎 (AD) は、子供の 15 ～ 20% に影響を与える掻痒および湿疹性病変の慢性状態です。 それは一般的に人生の早い段階で現れ、他のアトピー性疾患と関連しています。 病因は、遺伝的、免疫学的、および環境的要素を伴う多因子性です。 一般に、正常な皮膚と罹患した皮膚の両方でケラチノサイトによるセラミドの産生が減少すると、皮膚バリア機能が破壊され、環境刺激物やアレルゲンに対する透過性が増加し、経皮水分損失が生じます。 また、皮膚損傷に対する体の反応に免疫障害があり、急性病変におけるTh2反応の増加によって明らかになります。 さらに、時間と気候による病気の発生率の変化は、環境要因が重要であることを示唆しています。 黄色ブドウ球菌 (S. aureus) 感染は、AD の二次的な合併症であるだけでなく、AD の悪化の原因でもあります。 AD の子供の 76 ～ 100% が黄色ブドウ球菌に感染しているのに対し、健常者では 2 ～ 25% です。 さらに、黄色ブドウ球菌は、感染した AD の最も一般的な原因です。 アトピー性皮膚の性質が、定着率と感染率の高さを説明しているのかもしれません。 1) AD 患者は、炎症時に天然の抗菌ペプチド (βdefensin2 および cathelicidin) の発現が低く、皮膚の細菌およびウイルス感染のリスクが高くなる可能性があります。 2) アトピー性皮膚の脂質層が破壊されると、通常は黄色ブドウ球菌に対して強力な抗菌効果を発揮するスフィンゴシンが減少します。 3) 黄色ブドウ球菌にはアドヘシンが含まれており、アドヘシンは、AD および皮膚損傷の患者で露出しているラミニンおよびフィブロネクチンに容易に結合します。 一貫して、ADの重症度と相関する黄色ブドウ球菌のコロニー形成の程度が示されています。 これは、4) 黄色ブドウ球菌スーパー抗原 (エンテロトキシン A および B、TSST-1) によって、AD の悪化によって説明される可能性があります。 Th2 細胞経路は優先的に活性化され、サイトカイン (IL-4、IL-5、および IL-13) を放出し、さらなる炎症とグルココルチコイド非感受性を誘発します。

第 1 世代のセファロスポリンは、急性の炎症性病変の治療の主力でしたが、市中獲得メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 (CA-MRSA) の出現は、新たな課題を提示しています。 過去 10 年間で、74% もの CA-MRSA 発生率が米国の一部の地域で発見されました。MRSA は、AD 患者と非 AD 患者で同じ割合で検出されています。 CA-MRSA は病院で取得した MRSA よりも抗菌薬感受性が高いですが、CA-MRSA はセファロスポリンを含む典型的な第一選択の経口薬に耐性があることがよくあります。 しかし、反対の証拠にもかかわらず、患者は第一世代のセファロスポリンを処方されると臨床的に改善します. この観察には確認が必要です。 ADの活性化における黄色ブドウ球菌の有害な影響と治療による改善の観察により、研究者はこの生物の根絶（または増殖の抑制）をAD治療の重要な要素と考えるようになりました。 前鼻孔は、黄色ブドウ球菌のコロニー形成の主要な場所です。 ムピロシン軟膏は、CA-MRSA に対する耐性率が低く、黄色ブドウ球菌の鼻保菌を根絶するための治療の主力です。 最近では、次亜塩素酸ナトリウム (漂白剤) が多くの米国の小児皮膚科医の間で人気になっています。 漂白剤は、歯科消毒剤として安全かつ有効に長い間使用されてきました。 この薬剤は、0.005% という低濃度でも、傷や潰瘍の黄色ブドウ球菌に対して有効であることが示されています。 次亜塩素酸ナトリウムの使用がADの臨床的外観を改善することを観察しましたが、これを確認するための研究は行われていません. いくつかの研究は、黄色ブドウ球菌の根絶がADの重症度を改善することを示すことを試みました。 影響を受けた皮膚病変に局所ムピロシンを最大 2 週間使用したほとんどの研究では、黄色ブドウ球菌の除菌が達成されると、患者は臨床的改善を示すことが示されています。 しかし、その後数か月で皮膚に黄色ブドウ球菌が再定着し、病気が悪化し、長期的な治療が困難になります。 多くの研究では、鼻腔保因と皮膚定着の両方を扱っていません。 鼻腔内ムピロシン軟膏は健康な宿主の黄色ブドウ球菌を除去するのに十分かもしれませんが、アトピー性皮膚の特定の特徴に対するこの微生物の親和性は、この特定の患者集団では希釈漂白剤などの直接局所消毒剤の併用を主張しています. さらに、ほとんどの研究は、家族が同様に植民地化される可能性が高く、再植民地化に寄与する可能性を無視しています. 再定着は、根絶中および根絶後に適切な局所療法でアトピー性皮膚を積極的に治療し続けないことによっても影響を受ける可能性があります。 最近、アルツハイマー病の成人に対して小規模な研究が行われ、ムピロシン、クロルヘキシジン洗浄液、セファレキシン、および過マンガン酸カリウムを使用して、被験者に有意な臨床的改善が見られました. 最後に、CA-MRSA 感染によるアトピー性皮膚炎の悪化が、メチシリン感受性黄色ブドウ球菌 (MSSA) 感染によるものよりも大きいかどうかを判断することは興味深いことです。 少なくとも 1 つの毒性因子、パントン バレンタイン ロイコシジンが、MSSA には見られない CA-MRSA に見出されています。 CA-MRSA の出現と AD との関連性を理解することは、AD 患者の二次感染を適切に治療する上で極めて重要です。 中等度から重度のAD患者からの黄色ブドウ球菌定着の根絶に成功すると、将来の二次感染の数が減少し、疾患の全体的な重症度が改善される可能性があります。

研究の目的 - #1: アトピー性皮膚炎の小児における黄色ブドウ球菌の二次感染に対する CA-MRSA の影響を評価します。 #2: 鼻ムピロシン軟膏と次亜塩素酸ナトリウム浴による黄色ブドウ球菌の根絶と、皮膚軟化剤および局所ステロイドまたはカルシニューリン阻害剤による適切なスキンケアレジメンとの併用が、長期的な黄色ブドウ球菌の根絶と臨床的改善につながるかどうかを研究すること。 ＃3：ADの全体的な重症度に対するCA-MRSAの影響を研究する。 EASI スコアに基づいて、AD の全体的な重症度に対する CA-MRSA と MSSA の予測値を決定します。

研究対象集団 治験責任医師によるグローバル評価（IGA）による中等度から重度の AD および細菌性皮膚感染症の臨床徴候（しだれ、痂皮、膿疱性病変）を有する生後 6 か月から 17 歳の患者が適格です。 除外基準には、局所または経口抗生物質の現在または最近の使用（過去8週間以内）、およびセファロスポリンまたはムピロシンに対するアレルギーが含まれます。 募集された最大40人の患者が登録されます。

研究デザイン この研究は、無作為化研究者盲検プラセボ対照研究となります。 介入前に、定性的な細菌培養と鼻孔の感受性、および最も重度に感染した病変をすべての被験者から取得します。 AD の重症度は、IGA と EASI の両方の採点システムによって採点されます。 患者は毎日の皮膚軟化剤の塗布と臨床医が決定した局所抗炎症療法を継続します。 すべての被験者は、セファレキシンTIDを2週間受け取ります。 20人の被験者とその家族は、鼻腔内ムピロシン軟膏BIDを5日間受け取ります。 被験者は、セファレキシン 50mg/kg/日（最大 2 グラム/日）を 2 週間 TID に分割して投与されます。 これらの被験者は、ムピロシンの 5 日間レジメンを月 1 回 3 か月間継続し、次亜塩素酸ナトリウム浴を週 2 回 3 か月間受けます。 他の20人の被験者とその家族は、同じスケジュールでプラセボ鼻腔内軟膏を受け取ります。 治療開始後 4 週間および 12 週間で、すべての被験者から、定性的な細菌培養および鼻孔および最も重度の重複感染領域の感受性を取得します。 潜在的な落とし穴の 1 つは、定量的な細菌培養を実行できないことです。これは、私たちの研究室ではこれらを行うことができず、発送コストが法外に高いためです。ブドウ球菌の数は減少する可能性がありますが、検出されません。

盲検ムピロシン、次亜塩素酸ナトリウム、プラセボは同一のチューブとボトルに保存されます。 患者は、研究の最初の参加時にランダムに1〜40の番号が割り当てられます。 その数に基づいて、治療 A (治療) または B (プラセボ) が割り当てられます。 調査員は目がくらんでしまいます。

評価と細菌学 すべての来院時に、身体の 4 つの領域 (頭/首、上肢、体幹、下肢) から推定される AD の影響を受ける %BSA と、AD の 6 つの徴候 (紅斑、紅斑、浮腫/硬結/丘疹、剥脱、にじみ/しみ/かさぶた、鱗屑、および苔癬化) が決定されます。 結果は、EASI スコアの計算に使用されます。これは、0 (クリア) から 72 (非常に深刻であると検証された) の範囲の検証済み複合スコアです。 各訪問で実施される追加の評価は、IGA と視覚的アナログ スケール (VAS) を使用した患者のかゆみの評価になります。 有害事象は、来院ごとに記録されます。 スワブを血液寒天培地に塗布し、37℃で 48 時間培養します。黄色ブドウ球菌は、コアグラーゼ活性をテストすることによって識別されます。 抗菌剤感受性は、寒天ディスク拡散法を使用して評価されます。 いくつかの抗菌剤に対する感受性と耐性が決定されます。

処理と安全性 家庭用漂白剤 (次亜塩素酸ナトリウム 6%) 1/2 カップを水 (40 ガロン) の入った浴槽に入れ、次亜塩素酸ナトリウムを 0.005% の濃度に希釈します。 ほとんどの子供には、半分の浴槽に ¼ カップが追加されます。 患者は次亜塩素酸ナトリウム浴に週 2 回、3 か月間浸かります。 ムピロシン軟膏またはプラセボは、上記で詳述したように、被験者および家族の鼻孔に適用されます。 セファレキシンは、すべての年齢層にとって安全で効果的であることが証明されています. 潜在的な副作用には、腹痛、下痢、一時的な肝酵素の上昇、アレルギー反応などがあります。 セファレキシンの不適切な使用は、耐性菌株をもたらしました。 ムピロシン軟膏は、新生児や子供に安全で効果的であることが示されています。 ムピロシンの副作用には、塗布部位の灼熱感、刺すような痛み、かゆみなどがあります。 患者の 1% 未満で、吐き気、接触性皮膚炎、および皮膚の圧痛/腫れが報告されています。 長期レジメンは耐性の発生と関連している可能性がありますが、ムピロシンによる短期間の治療では、細菌耐性は非常にわずかです。 低濃度の次亜塩素酸ナトリウムは、安全で広く使用されている薬剤です。 潜在的な AE には、皮膚および眼への刺激が含まれます。 私たちのこれまでの経験では、AD のほとんどの子供は、希釈した次亜塩素酸ナトリウムを含む入浴に問題なく耐えることができます。

エンドポイント 一次結果測定 - 研究中のベースラインからさまざまな時点までの EASI スコアの変化。 安全性のエンドポイントには、患者または親/保護者によって報告された、または治験責任医師によって観察されたすべての AE の発生率が含まれます。