治疗金黄色葡萄球菌感染和定植对特应性皮炎临床严重程度的影响

背景 特应性皮炎 (AD) 是一种慢性瘙痒和湿疹性病变，影响 15-20% 的儿童。 它通常出现在生命早期，并与其他特应性疾病有关。 发病机制是多因素的，包括遗传、免疫和环境因素。 通常，正常和受影响皮肤中角质形成细胞产生的神经酰胺减少会导致皮肤屏障功能破坏，导致对环境刺激物和过敏原的渗透性增加，以及经表皮水分流失。 机体对皮肤损伤的反应也存在免疫紊乱，表现为急性损伤中 Th2 反应增强。 此外，疾病发病率随时间和气候的变化表明环境因素很重要。 金黄色葡萄球菌（S. aureus）感染不仅是AD的继发并发症，也是AD加重的罪魁祸首。 在患有 AD 的儿童中，76-100% 的人被金黄色葡萄球菌定植，而健康对照组的这一比例为 2-25%。 此外，金黄色葡萄球菌是感染 AD 的最常见原因。 特应性皮肤的特性可以解释这种高定植率和感染率。 1) AD 患者在炎症过程中天然抗菌肽（β防御素 2 和导管素）的表达较差，可能增加皮肤细菌和病毒感染的风险。 2) 特应性皮肤的脂质层被破坏导致鞘氨醇含量低，而鞘氨醇通常对金黄色葡萄球菌具有强大的抗菌作用。 3) 金黄色葡萄球菌含有粘附素，很容易与 AD 和皮肤损伤患者暴露的层粘连蛋白和纤连蛋白结合。 与 AD 的严重程度相关的金黄色葡萄球菌定植的程度始终如一。 这可以用 4) 金黄色葡萄球菌超抗原（肠毒素 A 和 B，TSST-1）在 AD 恶化中解释——通过 T 细胞和 APC 的募集以及细胞因子的上调而没有生物体消除。 Th2 细胞通路优先被激活，释放细胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-13），从而进一步诱导炎症和糖皮质激素不敏感性。

第一代头孢菌素一直是治疗急性脓疱疮的主要药物，但社区获得性甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌 (CA-MRSA) 的出现提出了新的挑战。 在过去十年中，在美国某些地区发现 CA-MRSA 率高达 74%。在 AD 和非 AD 患者中检测到的 MRSA 率相同。 虽然 CA-MRSA 比医院获得性 MRSA 对抗生素更敏感，但 CA-MRSA 通常对典型的一线口服药物（包括头孢菌素）具有耐药性。 然而，尽管有相反的证据，患者在服用第一代头孢菌素时仍会在临床上得到改善。 这一观察需要证实。 金黄色葡萄球菌在激活 AD 中的有害作用和观察到的治疗改善促使研究人员考虑将根除（或抑制生长）这种生物体作为治疗 AD 的重要组成部分。 前鼻孔是金黄色葡萄球菌定植的主要位置。 莫匹罗星软膏是根除鼻腔携带金黄色葡萄球菌的主要疗法，对 CA-MRSA 的耐药率较低。 最近，次氯酸钠（漂白剂）受到许多美国儿科皮肤科医生的欢迎。 长期以来，漂白剂一直被安全有效地用作牙科防腐剂。 该药剂还显示在低至 0.005% 的浓度下可有效对抗伤口和溃疡中的金黄色葡萄球菌。 我们观察到使用次氯酸钠可改善 AD 的临床表现，但尚未进行任何研究来证实这一点。 一些研究试图表明根除金黄色葡萄球菌可改善 AD 的严重程度。 大多数在受影响的皮肤损伤上使用莫匹罗星长达两周的研究表明，当可以实现金黄色葡萄球菌去定植时，患者会表现出临床改善。 然而，在随后的几个月里，金黄色葡萄球菌在皮肤上重新定植，导致疾病恶化并使长期治疗变得困难。 许多研究并未同时治疗鼻腔携带和皮肤定植。 尽管鼻内莫匹罗星软膏可能足以消除健康宿主体内的金黄色葡萄球菌，但这种生物体对特应性皮肤的特定特征具有亲和力，因此需要在这一特定患者群体中同时使用直接局部消毒剂，如稀释漂白剂。 此外，大多数研究都忽略了家庭成员也可能被定植的可能性，这有助于重新定植。 在根除期间和根除之后，如果未能继续通过适当的局部治疗积极治疗特应性皮肤，也会影响再定植。 最近，对患有 AD 的成人进行了一项小型研究，使用莫匹罗星、洗必太洗液、头孢氨苄和高锰酸钾显示受试者的临床明显改善。 最后，确定 CA-MRSA 感染引起的特应性皮炎恶化是否大于甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 (MSSA) 感染是有意义的。 在 MSSA 中未发现的 CA-MRSA 中至少发现了一种毒力因子 Panton-Valentine leukocidin。 了解 CA-MRSA 的出现与 AD 的相关性对于适当治疗 AD 患者的继发感染至关重要。 成功根除中度至重度 AD 患者的金黄色葡萄球菌定植可能会减少未来继发感染的数量并改善其疾病的总体严重程度。

研究目的 - #1：评估 CA-MRSA 对特应性皮炎儿童继发性金黄色葡萄球菌感染的影响。 #2：研究用鼻用莫匹罗星软膏和次氯酸钠浴液根除金黄色葡萄球菌，并结合使用润肤剂和局部类固醇或钙调神经磷酸酶抑制剂的适当皮肤护理方案，是否可以导致长期根除金黄色葡萄球菌和临床改善。 #3：研究 CA-MRSA 对 AD 总体严重程度的影响。 我们将根据 EASI 评分确定 CA-MRSA 与 MSSA 对 AD 总体严重程度的预测价值。

研究人群 年龄在 6 个月至 17 岁之间的患者符合研究者总体评估 (IGA) 的中度至重度 AD 和细菌性皮肤感染临床体征（流泪、结痂、脓疱性病变）的资格。 排除标准包括当前或近期（过去八周内）使用局部或口服抗生素以及对头孢菌素或莫匹罗星过敏。 将招募多达 40 名招募的患者。

研究设计 本研究将是一项随机研究者盲法安慰剂对照研究。 在干预之前，定性细菌培养物和鼻孔的敏感性以及最严重感染的病变将从所有受试者获得。 IGA 和 EASI 评分系统将对 AD 的严重程度进行评分。 患者将继续每天使用润肤剂和临床医生确定的局部抗炎治疗。 所有受试者将接受头孢氨苄 TID 两周。 二十名受试者及其家庭成员将接受为期五天的鼻内莫匹罗星软膏 BID。 受试者将接受头孢氨苄 50mg/kg/天（最多 2 克/天），分两次 TID，持续两周。 这些受试者将继续为期三个月的为期五天的莫匹罗星方案，每月一次，并每周两次接受次氯酸钠浴，持续三个月。 其他二十名受试者及其家庭成员将按照相同的时间表接受安慰剂鼻内软膏。 在治疗开始后 4 周和 12 周，定性细菌培养物和鼻孔的敏感性以及最严重的二重感染区域将从所有受试者中获得。 一个潜在的缺陷是无法进行定量细菌培养，因为我们的实验室无法做到这些，而且发送成本高得令人望而却步；葡萄球菌生物的数量可能会减少，但检测不到。

致盲莫匹罗星、次氯酸钠和安慰剂将储存在相同的试管和瓶子中。 患者将在最初参与研究时被随机分配编号 1-40。 根据他们的人数，他们将被分配治疗 A（治疗）或 B（安慰剂）。 调查员将被蒙蔽。

评估和细菌学 在所有访视中，从 4 个身体区域（头/颈、上肢、躯干和下肢）估计的受 AD 影响的 %BSA，以及医生对 AD 的 6 个体征（红斑、将确定水肿/硬结/丘疹、表皮脱落、渗出/渗出/结痂、脱屑和苔藓化）。 结果将用于计算 EASI 分数，这是一个经过验证的综合分数，范围从 0（清除）到 72（经验证非常严重）。 每次就诊时进行的额外评估将是 IGA 和患者使用视觉模拟量表 (VAS) 对瘙痒的评估。 每次就诊时都会记录不良事件。 拭子将铺在血琼脂上并在 37oC 下生长 48 小时。将通过测试凝固酶活性来鉴定金黄色葡萄球菌。 将使用琼脂纸片扩散法评估抗菌素敏感性。 将确定对几种抗菌药物的敏感性和耐药性。

处理与安全 将半杯家用漂白剂（次氯酸钠 6%）放入装满水的浴缸（40 加仑）中，将次氯酸钠稀释至浓度为 0.005%。 对于大多数儿童，每半个浴缸将添加 ¼ 杯。 患者将每周两次在次氯酸钠浴中浸泡 3 个月。 如上所述，将莫匹罗星软膏或安慰剂应用于受试者和家属的鼻孔。 头孢氨苄已被证明对所有年龄段的人都是安全有效的。 潜在的不良反应包括腹痛、腹泻、肝酶短暂升高和过敏反应。 头孢氨苄的不当使用导致了耐药细菌菌株的产生。 莫匹罗星软膏已被证明对新生儿和儿童安全有效。 莫匹罗星的不良反应包括使用部位的灼痛、刺痛、疼痛或瘙痒。 据报道，不到 1% 的患者出现恶心、接触性皮炎和皮肤压痛/肿胀。 虽然长期方案可能与耐药性的发展有关，但使用莫匹罗星的短期治疗与细菌耐药性非常小有关。 低浓度的次氯酸钠是一种安全且广泛使用的试剂。 潜在的 AE 包括皮肤和眼睛刺激。 我们以往的经验是，大多数 AD 患儿可以耐受含有稀次氯酸钠的洗澡水而不会出现并发症。

终点 主要结果测量 - 研究期间 EASI 评分从基线到不同时间点的变化。 安全终点将包括患者或父母/监护人报告的或研究者观察到的所有 AE 的发生率。