Virkningen af ​​behandling af Staphylococcus Aureus-infektion og kolonisering på den kliniske sværhedsgrad af atopisk dermatitis

Baggrund Atopisk dermatitis (AD) er en kronisk tilstand med kløe og eksemøse læsioner, som rammer 15-20 % af børnene. Det viser sig ofte tidligt i livet og er forbundet med andre atopiske sygdomme. Patogenese er multifaktoriel med genetiske, immunologiske og miljømæssige komponenter. Generelt forårsager nedsat produktion af ceramider af keratinocytter i både normal og påvirket hud forstyrrelser i hudbarrierefunktionen, hvilket resulterer i øget permeabilitet for miljøirriterende stoffer og allergener og transepidermalt vandtab. Der er også en immunologisk forstyrrelse i kroppens reaktion på hudskade, manifesteret ved en øget Th2-reaktion i de akutte læsioner. Derudover tyder ændringen i forekomst af sygdom efter tid og klima på, at miljøfaktorer er vigtige. Staphylococcus aureus (S. aureus) infektion er ikke kun en sekundær komplikation af AD, men også en synder i eksacerbationer af AD. Af børn med AD er 76-100 % koloniseret med S. aureus, sammenlignet med 2-25 % af raske kontroller. Derudover er S. aureus den hyppigste årsag til inficeret AD. Atopisk huds kvaliteter kan forklare denne høje hastighed af kolonisering og infektion. 1) Patienter med AD har dårlig ekspression af de naturlige antimikrobielle peptider (βdefensin2 og cathelicidin) under inflammation, hvilket sandsynligvis øger risikoen for kutane bakterielle og virale infektioner. 2) Det forstyrrede lipidlag i atopisk hud resulterer i lavt sphingosin, som normalt udøver en potent antimikrobiel effekt på S. aureus. 3) S. aureus indeholder adhæsiner, som let binder til laminin og fibronectin, som udsættes hos patienter med AD og hudskade. Konsekvent er omfanget af S. aureus-kolonisering, der korrelerer med sværhedsgraden af ​​AD, blevet vist. Dette kan forklares med 4) S. aureus superantigener (Enterotoxiner A & B, TSST-1) i forværringen af ​​AD - via rekruttering af T-celler & APC'er og opregulering af cytokiner uden organisme-eliminering. Th2-cellevejen aktiveres fortrinsvis og frigiver cytokiner (IL-4, IL-5 og IL-13), som inducerer yderligere inflammation og glukokortikoid-ufølsomhed.

Første generation af cephalosporiner har været grundpillen i behandlingen af ​​akutte impetiginiserede læsioner, men fremkomsten af ​​samfundserhvervet methicillin-resistent S. aureus (CA-MRSA) har givet en ny udfordring. I løbet af det seneste årti er CA-MRSA-rater så høje som 74% blevet fundet i nogle regioner i USA. MRSA er blevet detekteret med lige store mængder hos AD- og ikke-AD-patienter. Selvom CA-MRSA har større antimikrobiel modtagelighed end hospitalserhvervet MRSA, er CA-MRSA ofte resistent over for typiske førstelinjes orale midler, herunder cephalosporiner. På trods af de modsatte beviser forbedres patienterne dog stadig klinisk, når de får ordineret første generations cephalosporiner. Denne observation kræver bekræftelse. De skadelige virkninger af S. aureus ved aktivering af AD og observation af forbedring med behandling har fået forskere til at overveje udryddelse (eller undertrykt vækst) af denne organisme som en vigtig komponent i behandlingen af ​​AD. De forreste næser er det vigtigste sted for S. aureus-kolonisering. Mupirocinsalve repræsenterer grundpillen i terapien til udryddelse af S. aureus nasal bæreevne, med lave modstandsrater mod CA-MRSA. For nylig er natriumhypochlorit (blegemiddel) blevet populær hos mange amerikanske pædiatriske dermatologer. Blegemiddel har længe været brugt sikkert og effektivt som et tandantiseptisk middel. Dette middel har også vist sig i koncentrationer så lave som 0,005 % at være effektivt mod S. aureus i sår og sår. Vi har observeret, at brug af natriumhypochlorit forbedrer det kliniske udseende af AD, men ingen undersøgelser er blevet udført for at bekræfte dette. Adskillige undersøgelser har forsøgt at vise, at udryddelse af S. aureus forbedrer sværhedsgraden af ​​AD. De fleste undersøgelser med topisk mupirocin på berørte hudlæsioner i op til to uger har vist, at når S. aureus afkolonisering kan opnås, viser patienterne klinisk forbedring. Imidlertid rekoloniseres huden med S. aureus i de efterfølgende måneder, hvilket resulterer i forværring af sygdommen og gør langtidsbehandling vanskelig. Mange undersøgelser behandler ikke både nasal transport og hudkolonisering. Selvom intranasal mupirocinsalve kan være tilstrækkelig til at eliminere S. aureus hos raske værter, taler denne organismes affinitet til de specifikke træk ved atopisk hud for samtidig brug af direkte topiske antiseptika, såsom fortyndet blegemiddel, i denne særlige patientpopulation. Derudover har de fleste undersøgelser forsømt muligheden for, at familiemedlemmer sandsynligvis også vil blive koloniseret, hvilket bidrager til rekolonisering. Rekolonisering kan også blive påvirket af manglende fortsat aggressiv behandling af atopisk hud med passende topisk terapi under og efter udryddelse. For nylig blev der udført en lille undersøgelse på voksne med AD, hvor man brugte mupirocin, klorhexidinvask, cephalexin og kaliumpermanganat, som viste signifikant klinisk forbedring hos forsøgspersoner. Endelig er det af interesse at afgøre, om forværringen af ​​atopisk dermatitis med CA-MRSA-infektion er større end ved methicillin-sensitiv S. aureus (MSSA)-infektion. Der er fundet mindst én virulensfaktor, Panton-Valentine leukocidin, i CA-MRSA, som ikke findes i MSSA. Forståelse af relevansen af ​​fremkomsten af ​​CA-MRSA for AD er afgørende for korrekt behandling af sekundære infektioner hos patienter med AD. Vellykket udryddelse af S. aureus-kolonisering fra patienter med moderat til svær AD kan reducere det fremtidige antal sekundære infektioner og forbedre den generelle sværhedsgrad af deres sygdom.

Undersøgelsens formål - #1: Vurder indvirkningen af ​​CA-MRSA på sekundære S. aureus-infektioner hos børn med atopisk dermatitis. #2: At undersøge, om udryddelse af S. aureus med nasal mupirocinsalve og natriumhypochlorit-bade i forbindelse med passende hudplejeregimen med blødgørende midler og topiske steroider eller calcineurinhæmmere kan resultere i langsigtet S. aureus-udryddelse og klinisk forbedring. #3: At studere virkningen af ​​CA-MRSA på den generelle sværhedsgrad af AD. Vi vil bestemme den prædiktive værdi af CA-MRSA versus MSSA på den samlede sværhedsgrad af AD baseret på EASI-scoren.

Undersøgelsespopulation Patienter i alderen 6 måneder til 17 år med moderat til svær AD ved investigator global assessment (IGA) og kliniske tegn på bakteriel hudinfektion (grædende, skorpedannelse, pustulære læsioner) er kvalificerede. Eksklusionskriterier omfatter nuværende eller nylig brug (inden for de sidste otte uger) af topiske eller orale antibiotika og allergi over for cephalosporinerne eller mupirocin. Op til 40 rekrutterede patienter vil blive tilmeldt.

Studiedesign Denne undersøgelse vil være en randomiseret investigator-blind placebokontrolleret undersøgelse. Forud for intervention vil der blive opnået kvalitative bakteriekulturer og sensitiviteter af nares og de mest alvorligt inficerede læsioner fra alle forsøgspersoner. Alvoren af ​​AD vil blive bedømt af både IGA- og EASI-scoringssystemerne. Patienterne vil fortsætte dagligt blødgørende påføring og klinikerbestemt topisk antiinflammatorisk behandling. Alle forsøgspersoner vil modtage cephalexin TID i to uger. Tyve forsøgspersoner og deres husstandsmedlemmer vil modtage intranasal mupirocinsalve BID i fem dage. Forsøgspersonerne vil modtage cephalexin 50 mg/kg/dag (maksimalt 2 gram/dag) opdelt TID i to uger. Disse forsøgspersoner vil fortsætte den fem dages kur med mupirocin én gang om måneden i tre måneder og modtage natriumhypochloritbade to gange om ugen i tre måneder. De andre tyve forsøgspersoner og deres husstandsmedlemmer vil modtage placebo intranasal salve med samme tidsplan. Fire uger og 12 uger efter påbegyndelse af behandlingen vil der blive opnået kvalitative bakteriekulturer og sensitiviteter af nares og det mest alvorligt superinficerede område fra alle forsøgspersoner. En potentiel faldgrube er manglende evne til at udføre kvantitative bakteriekulturer, da vores laboratorium ikke kan gøre disse, og udsendelsesomkostningerne er uoverkommelige; det er muligt, at antallet af stafylokokker vil falde, men at de ikke kan påvises.

Blindende Mupirocin, natriumhypochlorit og placebo vil blive opbevaret i identiske rør og flasker. Patienter vil blive tilfældigt tildelt nummer 1-40 ved første deltagelse i undersøgelsen. Baseret på deres antal vil de blive tildelt behandling A (behandling) eller B (placebo). Efterforskeren vil blive blindet.

Vurdering og bakteriologi Ved alle besøg, %BSA påvirket af AD som estimeret fra 4 kropsregioner (hoved/hals, øvre lemmer, krop og underekstremiteter), og lægens vurdering af individuelle tegn, der klassificerer de 6 tegn på AD (erytem, ødem/induration/papulering, excoriation, udsivning/grædende/skorpedannelse, skældannelse og lichenificering) vil blive bestemt. Resultaterne vil blive brugt til at beregne EASI-score, en valideret sammensat score, der spænder fra 0 (klar) til 72 (valideret meget alvorlig). Yderligere vurderinger udført ved hvert besøg vil være IGA og patientens vurdering af kløe ved hjælp af en visuel analog skala (VAS). Uønskede hændelser vil blive registreret ved hvert besøg. Podninger udplades på blodagar og dyrkes i 48 timer ved 37oC. S. aureus vil blive identificeret ved at teste for koagulaseaktivitet. Antimikrobiel modtagelighed vil blive vurderet ved hjælp af agardiskdiffusionsmetoden. Sensitivitet og resistens over for flere antimikrobielle stoffer vil blive bestemt.

Behandling og sikkerhed En halv kop husholdningsblegemiddel (natriumhypochlorit 6%) vil blive anbragt i et fuldt badekar med vand (40 gallons), hvorved natriumhypochlorit fortyndes til en koncentration på 0,005%. For de fleste børn vil der blive tilføjet ¼ kop pr. halvt kar. Patienterne vil ligge i blød i natriumhypochloritbade to gange om ugen i 3 måneder. Mupirocinsalve eller placebo vil blive påført næsen for forsøgspersonerne og familierne som beskrevet ovenfor. Cephalexin har vist sig at være sikkert og effektivt til alle aldre. Potentielle bivirkninger omfatter mavesmerter, diarré, forbigående forhøjelse af leverenzymer og allergiske reaktioner. Uhensigtsmæssig brug af cephalexin har ført til resistente bakteriologiske stammer. Mupirocinsalve har vist sig at være sikker og effektiv hos nyfødte og børn. Bivirkninger af mupirocin omfatter brændende, sviende, smerte eller kløe på applikationsstedet. Hos mindre end 1 % af patienterne er der rapporteret om kvalme, kontakteksem og ømhed/hævelse i huden. Mens langsigtede regimer kan være forbundet med udvikling af resistens, er korte behandlingsforløb med mupirocin forbundet med bemærkelsesværdig lille bakteriel resistens. Natriumhypochlorit i lave koncentrationer er et sikkert og meget brugt middel. Potentielle AE'er omfatter hud- og øjenirritation. Vores tidligere erfaring er, at de fleste børn med AD tåler badevand med fortyndet natriumhypochlorit uden komplikationer.

Slutpunkter Primært resultatmåling - ændring i EASI-score fra baseline til forskellige tidspunkter under undersøgelsen. Sikkerhedsendepunkter vil omfatte forekomsten af ​​alle AE'er rapporteret af patient eller forælder/værge eller observeret af investigator.