Staphylococcus aureus -infektion ja kolonisaation hoidon vaikutus atooppisen ihottuman kliiniseen vakavuuteen

Tausta Atooppinen ihottuma (AD) on krooninen kutina ja ihottumaa aiheuttava sairaus, jota esiintyy 15–20 prosentilla lapsista. Se ilmaantuu yleensä varhaisessa iässä ja liittyy muihin atooppisiin sairauksiin. Patogeneesi on monitekijäinen geneettisten, immunologisten ja ympäristökomponenttien kanssa. Yleensä keratinosyyttien keramidien tuotannon väheneminen sekä normaalissa että sairastuneessa ihossa aiheuttaa häiriöitä ihon suojatoiminnassa, mikä johtaa lisääntyneeseen läpäisyyn ympäristön ärsyttäville aineille ja allergeeneille ja transepidermaaliseen vedenhukkaan. Kehon vasteessa ihovaurioon on myös immunologinen poikkeama, joka ilmenee lisääntyneenä Th2-vasteena akuuteissa leesioissa. Lisäksi sairauksien ilmaantuvuuden muutos ajan ja ilmaston mukaan viittaa siihen, että ympäristötekijät ovat tärkeitä. Staphylococcus aureus (S. aureus) -infektio ei ole vain AD:n toissijainen komplikaatio, vaan myös syyllinen AD:n pahenemiseen. AD:sta sairastavista lapsista 76-100 % on kolonisoitunut S. aureus -bakteeriin verrattuna 2-25 %:iin terveistä kontrolleista. Lisäksi S. aureus on yleisin tartunnan saaneen AD:n aiheuttaja. Atooppisen ihon ominaisuudet voivat selittää tämän korkean kolonisaatio- ja infektioasteen. 1) AD-potilailla on heikko luonnollisten antimikrobisten peptidien (βdefensiini2 ja katelisidiini) ilmentyminen tulehduksen aikana, mikä todennäköisesti lisää ihon bakteeri- ja virusinfektioiden riskiä. 2) Atooppisen ihon hajoanut lipidikerros johtaa alhaiseen sfingosiinipitoisuuteen, jolla on normaalisti voimakas antimikrobinen vaikutus S. aureukseen. 3) S. aureus sisältää adhesiineja, jotka sitoutuvat helposti laminiiniin ja fibronektiiniin, jotka altistuvat potilaille, joilla on AD ja ihovaurio. Johdonmukaisesti on osoitettu S. aureus -kolonisaation laajuus, joka korreloi AD:n vaikeusasteen kanssa. Tämä voidaan selittää 4) S. aureus superantigeenillä (Enterotoksiinit A & B, TSST-1) AD:n pahenemisessa - T-solujen ja APC:iden kerääntymisen ja sytokiinien lisääntymisen kautta ilman organismin eliminaatiota. Th2-solureitti aktivoituu ensisijaisesti vapauttaen sytokiinejä (IL-4, IL-5 ja IL-13), mikä indusoi lisää tulehdusta ja glukokortikoidiherkkyyttä.

Ensimmäisen sukupolven kefalosporiinit ovat olleet akuuttien impetiginoituneiden leesioiden hoidon päätekijä, mutta yhteisössä hankitun metisilliiniresistentin S. aureuksen (CA-MRSA) ilmaantuminen on asettanut uuden haasteen. Viimeisen vuosikymmenen aikana jopa 74 % CA-MRSA-asuuksista on löydetty joillakin Yhdysvaltojen alueilla MRSA:ta on havaittu yhtä paljon AD- ja ei-AD-potilailla. Vaikka CA-MRSA:lla on suurempi antimikrobinen herkkyys kuin sairaalassa hankitulla MRSA:lla, CA-MRSA on usein resistentti tyypillisille ensilinjan oraalisille aineille, mukaan lukien kefalosporiinit. Päinvastaisista todisteista huolimatta potilaiden kliininen tilanne paranee edelleen, kun heille määrätään ensimmäisen sukupolven kefalosporiineja. Tämä havainto vaatii vahvistusta. S. aureuksen haitalliset vaikutukset AD:n aktivoinnissa ja hoidon paranemisen havainnointi ovat saaneet tutkijat pitämään tämän organismin hävittämistä (tai kasvun tukahduttamista) tärkeänä osana AD:n hoitoa. Anterioriset narut ovat tärkein paikka S. aureus -kolonisaatiolle. Mupirosiinivoide edustaa S. aureus -bakteerin nenän kantamisen hävittämiseen tarkoitettua hoitoa, jolla on alhainen vastustuskyky CA-MRSA:ta vastaan. Viime aikoina natriumhypokloriitista (valkaisuaine) on tullut suosittu monien Yhdysvaltojen lasten ihotautilääkäreiden keskuudessa. Valkaisuainetta on käytetty pitkään turvallisesti ja tehokkaasti hampaiden antiseptisenä aineena. Tämän aineen on niinkin alhaisina pitoisuuksina, kuin 0,005 %, osoitettu olevan tehokas S. aureusta vastaan ​​haavoissa ja haavaumissa. Olemme havainneet, että natriumhypokloriitin käyttö parantaa AD:n kliinistä ilmettä, mutta tämän vahvistamiseksi ei ole tehty tutkimuksia. Useat tutkimukset ovat yrittäneet osoittaa, että S. aureuksen hävittäminen parantaa AD:n vakavuutta. Useimmat tutkimukset, joissa käytettiin paikallista mupirosiinia sairastuneisiin ihovaurioihin jopa kahden viikon ajan, ovat osoittaneet, että kun S. aureus -kolonisaatio voidaan saavuttaa, potilailla on kliinistä paranemista. S. aureus asuttaa ihoa kuitenkin uudelleen seuraavina kuukausina, mikä johtaa taudin pahenemiseen ja vaikeuttaa pitkäaikaista hoitoa. Monet tutkimukset eivät käsittele sekä nenän kantamista että ihon kolonisaatiota. Vaikka intranasaalinen mupirosiinivoide saattaa riittää eliminoimaan S. aureus terveillä isännillä, tämän organismin affiniteetti atooppisen ihon erityispiirteisiin puoltaa suorien paikallisten antiseptisten aineiden, kuten laimean valkaisuaineen, samanaikaista käyttöä tässä tietyssä potilaspopulaatiossa. Lisäksi useimmat tutkimukset ovat laiminlyöneet mahdollisuuden, että myös perheenjäsenet todennäköisesti asutetaan, mikä edistää uudelleenkolonisaatiota. Uudelleenkolonisaatioon voi vaikuttaa myös se, että atooppisen ihon aggressiivista hoitoa ei jatketa ​​asianmukaisella paikallisella hoidolla hävittämisen aikana ja sen jälkeen. Äskettäin tehtiin pieni tutkimus aikuisilla, joilla oli AD, käyttämällä mupirosiinia, klooriheksidiinipesua, kefaleksiinia ja kaliumpermanganaattia, mikä osoitti merkittävää kliinistä paranemista koehenkilöissä. Lopuksi on mielenkiintoista määrittää, onko atooppisen dermatiitin paheneminen CA-MRSA-infektion yhteydessä suurempi kuin metisilliiniherkän S. aureus (MSSA) -infektion yhteydessä. CA-MRSA:sta on löydetty ainakin yksi virulenssitekijä, Panton-Valentine leukosidiini, jota ei löydy MSSA:sta. CA-MRSA:n ilmaantumisen merkityksen ymmärtäminen AD:lle on keskeistä hoidettaessa asianmukaisesti sekundaarisia infektioita AD-potilailla. S. aureus -kolonisaation onnistunut hävittäminen potilailta, joilla on kohtalainen tai vaikea AD, voi vähentää sekundaaristen infektioiden määrää tulevaisuudessa ja parantaa heidän sairautensa yleistä vakavuutta.

Tutkimuksen tavoitteet - #1: Arvioi CA-MRSA:n vaikutusta toissijaisiin S. aureus -infektioihin lapsilla, joilla on atooppinen ihottuma. #2: Sen tutkiminen, voiko S. aureuksen hävittäminen nenän mupirosiinivoiteella ja natriumhypokloriittikylvyillä yhdessä sopivan ihonhoito-ohjelman kanssa, joka sisältää pehmentäviä aineita ja paikallisia steroideja tai kalsineuriinin estäjiä, johtaa pitkäaikaiseen S. aureuksen hävittämiseen ja kliiniseen paranemiseen. #3: Tutkia CA-MRSA:n vaikutusta AD:n yleiseen vaikeusasteeseen. Määritämme CA-MRSA:n ja MSSA:n ennustusarvon AD:n yleisen vakavuuden perusteella EASI-pisteiden perusteella.

Tutkimuspopulaatio 6 kuukauden–17-vuotiaat potilaat, joilla on keskivaikea tai vaikea AD tutkijan maailmanlaajuisen arvioinnin (IGA) mukaan ja joilla on bakteeriperäisen ihoinfektion kliinisiä oireita (itku, ruostuminen, märkärakkulavauriot). Poissulkemiskriteereitä ovat paikallisten tai suun kautta otettavien antibioottien nykyinen tai äskettäinen käyttö (viimeisten kahdeksan viikon aikana) ja allergia kefalosporiineille tai mupirosiinille. Mukaan otetaan enintään 40 potilasta.

Tutkimuksen suunnittelu Tämä tutkimus on satunnaistettu tutkija-sokko lumekontrolloitu tutkimus. Ennen interventiota kaikilta koehenkilöiltä hankitaan kvalitatiiviset bakteeriviljelmät ja nenän herkkyydet sekä vakavimmin infektoituneet leesiot. AD:n vakavuus pisteytetään sekä IGA- että EASI-pisteytysjärjestelmillä. Potilaat jatkavat päivittäistä pehmentävän aineen käyttöä ja lääkärin määräämää paikallista tulehdusta ehkäisevää hoitoa. Kaikki koehenkilöt saavat kefaleksiinia TID kahden viikon ajan. Kaksikymmentä koehenkilöä ja heidän perheenjäseniään saavat intranasaalista mupirosiinivoidetta kahdesti vuorokaudessa viiden päivän ajan. Koehenkilöt saavat kefaleksiinia 50 mg/kg/vrk (enintään 2 grammaa/päivä) jaettuna kolme kertaa päivässä kahden viikon ajan. Nämä koehenkilöt jatkavat viiden päivän mupirosiinihoitoa kerran kuukaudessa kolmen kuukauden ajan ja saavat natriumhypokloriittikylpyjä kahdesti viikossa kolmen kuukauden ajan. Muut 20 henkilöä ja heidän perheenjäsentensä saavat lumelääkettä intranasaalista voidetta samalla aikataululla. Neljän viikon ja 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta kaikilta koehenkilöiltä saadaan kvalitatiiviset bakteeriviljelmät ja herkkyydet naruista ja vakavimmin superinfektioalueesta. Yksi mahdollinen sudenkuoppa on kyvyttömyys suorittaa kvantitatiivisia bakteeriviljelmiä, koska laboratoriomme ei pysty tekemään niitä ja lähetyskustannukset ovat kohtuuttomat; on mahdollista, että stafylokokkiorganismien määrät vähenevät, mutta niitä ei voida havaita.

Sokaiseva mupirosiini, natriumhypokloriitti ja lumelääkkeet säilytetään identtisissä putkissa ja pulloissa. Potilaat jaetaan satunnaisesti numerot 1-40 tutkimukseen osallistumisen yhteydessä. Heidän lukumääränsä perusteella heille määrätään hoito A (hoito) tai B (plasebo). Tutkija sokeutuu.

Arviointi ja bakteriologia Kaikilla käynneillä AD:n vaikutuksen % BSA:n arvio neljältä kehon alueelta (pää/niska, yläraajat, vartalo ja alaraajat) ja lääkärin arvio yksittäisistä oireista, jotka luokittelevat 6 AD:n merkkiä (eryteema, turvotus/kovettuma/papulaatio, ekskoriaatio, tihkuminen/itku/kuoret, hilseily ja jäkälän muodostuminen) määritetään. Tuloksia käytetään laskettaessa EASI-pistemäärä, validoitu yhdistetty pistemäärä, joka vaihtelee välillä 0 (selkeä) - 72 (validoitu erittäin vakava). Jokaisella käynnillä suoritettavat lisäarvioinnit ovat IGA ja potilaan kutinan arviointi visuaalisen analogisen asteikon (VAS) avulla. Haittatapahtumat kirjataan jokaisella käynnillä. Vanupuikko maljataan veriagarille ja kasvatetaan 48 tuntia 37 oC:ssa. S. aureus tunnistetaan testaamalla koagulaasiaktiivisuus. Antimikrobinen herkkyys arvioidaan käyttämällä agar-levyn diffuusiomenetelmää. Herkkyys ja resistenssi useille mikrobilääkkeille määritetään.

Hoito ja turvallisuus Puoli kupillista kotitalouksien valkaisuainetta (natriumhypokloriitti 6 %) laitetaan täyteen vesihauteeseen (40 gallonaa), mikä laimentaa natriumhypokloriittia pitoisuuteen 0,005 %. Useimmille lapsille lisätään ¼ kuppia per puolikas. Potilaat liottavat natriumhypokloriittihauteita kahdesti viikossa 3 kuukauden ajan. Mupirosiinivoidetta tai lumelääkettä levitetään koehenkilöille ja perheille edellä kuvatulla tavalla. Kefaleksiini on osoittautunut turvalliseksi ja tehokkaaksi kaiken ikäisille. Mahdollisia haittavaikutuksia ovat vatsakipu, ripuli, ohimenevä maksaentsyymiarvojen nousu ja allergiset reaktiot. Kefaleksiinin epäasianmukainen käyttö on johtanut vastustuskykyisiin bakteriologisiin kantoihin. Mupirosiinivoiteen on osoitettu olevan turvallinen ja tehokas vastasyntyneillä ja lapsilla. Mupirosiinin haittavaikutuksia ovat kirvely, pistely, kipu tai kutina käyttökohdassa. Alle 1 %:lla potilaista on raportoitu pahoinvointia, kosketusihottumaa ja ihon arkuutta/turvotusta. Vaikka pitkäkestoiset hoito-ohjelmat voivat liittyä resistenssin kehittymiseen, lyhyet mupirosiinihoitojaksot liittyvät huomattavan vähäiseen bakteeriresistenssiin. Natriumhypokloriitti pieninä pitoisuuksina on turvallinen ja laajalti käytetty aine. Mahdollisia haittavaikutuksia ovat ihon ja silmien ärsytys. Aikaisempi kokemuksemme on, että useimmat AD-lapset sietävät laimeaa natriumhypokloriittia sisältävää kylpyvettä ilman komplikaatioita.

Päätepisteet Ensisijainen tulosmittaus - EASI-pisteiden muutos lähtötasosta eri aikapisteisiin tutkimuksen aikana. Turvallisuuspäätepisteisiin sisältyvät kaikki potilaan tai vanhemman/huoltajan ilmoittamat tai tutkijan havaitsemat haittavaikutukset.