Zkouška peptidu G250 a IL-2 po chirurgické resekci lokálně pokročilého/metastatického renálního karcinomu

Renální buněčný karcinom je nádor rezistentní na chemoterapii a radioterapii, který má špatnou prognózu. Imunoterapie biologickým činidlem IL-2 konzistentně poskytuje míru odpovědi 10-15 %. V současné době je pro pacienty s lokálně pokročilým onemocněním nebo pacienty se solitárními metastázami jedinou léčebnou modalitou s kurativním potenciálem chirurgická resekce. V současné době neexistuje žádné schválené činidlo pro použití jako adjuvantní terapie po chirurgické resekci ke snížení rizika recidivy. Vakcinační přístupy založené na peptidech nabízejí atraktivní možnost léčby.

Vysoká prevalence G250 u RCC, definice epitopu omezeného na HLA-A2 (nejběžnější typ HLA) a jeho imunogenicita z něj činí nejatraktivnějšího kandidáta pro vakcínové přístupy založené na peptidech v terapii RCC. Slibné preklinické a klinické důkazy poskytují zdůvodnění pro použití IL-2 k zesílení protinádorových účinků vakcín proti rakovině.

V současné době neexistují žádné přesvědčivé údaje o nejlepší dávce IL-2 pro použití jako adjuvans k vakcínám proti rakovině. Jedním paradoxním zjištěním v preklinických a klinických studiích je, že navzdory zvýšení protinádorových účinků vakcín proti rakovině se počet antigen-specifických CTL nezvýší, když je IL-2 podán s vakcínou proti rakovině 35]. Naproti tomu pacienti léčení peptidovými vakcínami (bez IL-2) v některých studiích s melanomem měli důkazy o vysokých hladinách antigen-specifických CTL, přičemž nebyla pozorována žádná regrese nádoru 36]. Některá možná vysvětlení zahrnují kapilární únik z vysoké dávky IL-2 vedoucí k odchodu CTL z oběhu a možnost, že vysoká dávka IL-2 snižuje účinnou aktivaci T-buněk. Novější vysvětlení bylo navrženo prostřednictvím pokroků v mechanismu aktivace 1 buňky. Jak se jejich úroveň aktivace zvyšuje, T-buňky se stávají náchylnějšími k apoptóze. Tento jev je známý jako buněčná smrt vyvolaná aktivací (AICD). IL-2 pak může hrát roli v amplifikaci a downregulaci imunitní odpovědi. Vysoká dávka IL-2 může pomoci zvýšit zvýšení aktivace CTL, ale to může vést ke zvýšení jejich náchylnosti k AJCD. Důkaz na zvířecích modelech, že nízké dávky IL-2 byly dostatečné pro zvýšení účinnosti imunizací založených na DC, poskytuje racionální základ pro naši studii.

V naší současné studii je nejnižší dávka IL-2 (1 x 106 IU) podobná dávkám používaným Yee et al. v jejich adoptivní I buněčné terapii. Ukázalo se, že tato dávka rozšiřuje a udržuje CTL v preklinických i klinických modelech. Nejvyšší dávka (11 x 106 IU) byla zvolena na základě očekávaných toxicit z vyšších dávek IL-2 a našich zkušeností s touto dávkou v monoterapii u RCC.

Naší hypotézou je, že imunizace G250/Montanide/GM-CSF plus IL-2 může vést k expanzi G250-specifických CTL a vést k usmrcení 0250 exprimujícího mikrometastatický RCC. Navrhujeme studii pro zjištění dávky eskalujících nízkých dávek IL 2 (subkutánně), protože žádná předchozí studie specificky nehodnotila použití nízké dávky IL-2 jako cytokinového adjuvans a nepokoušela se stanovit korelaci mezi dávkou a imunologickou odpovědí.