Studie mit G250-Peptid und IL-2 nach chirurgischer Resektion eines lokal fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms

Das Nierenzellkarzinom ist ein chemotherapie- und strahlentherapieresistentes Neoplasma mit schlechter Prognose. Die Immuntherapie mit dem biologischen Wirkstoff IL-2 führt durchweg zu einer Ansprechrate von 10-15 %. Derzeit ist für Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung oder Patienten mit Einzelmetastasen die einzige Behandlungsmethode mit Heilungspotenzial die chirurgische Resektion. Derzeit gibt es kein zugelassenes Mittel zur Verwendung als adjuvante Therapie nach chirurgischer Resektion, um das Rezidivrisiko zu verringern. Peptidbasierte Impfstoffansätze bieten eine attraktive Behandlungsoption.

Die hohe Prävalenz von G250 bei RCC, die Definition eines HLA-A2-beschränkten Epitops (der häufigste HLA-Typ) und seine Immunogenität machen es zum attraktivsten Kandidaten für peptidbasierte Impfstoffansätze in der RCC-Therapie. Die vielversprechenden präklinischen und klinischen Beweise liefern die Begründung für die Verwendung von IL-2 zur Potenzierung der Antitumorwirkung von Krebsimpfstoffen.

Derzeit gibt es keine schlüssigen Daten über die beste Dosis von IL-2 zur Verwendung als Adjuvans für Krebsimpfstoffe. Ein paradoxes Ergebnis präklinischer und klinischer Studien ist, dass trotz der Verstärkung der Antitumorwirkung von Krebsimpfstoffen die Anzahl antigenspezifischer CTL nicht erhöht wird, wenn IL-2 zusammen mit einem Krebsimpfstoff verabreicht wird 35]. Im Gegensatz dazu wiesen Patienten, die in einigen Melanomstudien mit Peptidimpfstoffen (ohne IL-2) behandelt wurden, Hinweise auf hohe Konzentrationen antigenspezifischer CTL auf, ohne dass eine Tumorregression beobachtet wurde 36]. Einige mögliche Erklärungen umfassen Kapillarlecks von hochdosiertem IL-2, was dazu führt, dass CTL den Kreislauf verlassen, und die Möglichkeit, dass hochdosiertes IL-2 das effiziente T-Zell-Priming verringert. Eine neuere Erklärung wurde durch Fortschritte im Mechanismus der 1-Zell-Aktivierung vorgeschlagen. Mit zunehmendem Aktivierungsgrad werden T-Zellen anfälliger für Apoptose. Dieses Phänomen ist als aktivierungsinduzierter Zelltod (AICD) bekannt. IL-2 kann dann eine Rolle bei der Verstärkung und Herunterregulierung der Immunantwort spielen. Hochdosiertes IL-2 kann helfen, die Erhöhung der Aktivierung von CTL zu verstärken, aber dies kann zu einer Erhöhung ihrer Anfälligkeit für AJCD führen. Der Nachweis in Tiermodellen, dass niedrige Dosen von IL-2 ausreichend waren, um die Potenz von DC-basierten Immunisierungen zu erhöhen, liefert die Begründung für unsere Studie.

In unserer aktuellen Studie ist die niedrigste Dosis von IL-2 (1 x 106 IE) ähnlich der von Yee et al. in ihrer adoptiven I-Zelltherapie. Es wurde gezeigt, dass diese Dosis CTLs sowohl in präklinischen als auch in klinischen Modellen erweitert und aufrechterhält. Die höchste Dosis (11 x 106 IE) wurde basierend auf den erwarteten Toxizitäten von höheren Dosen von IL-2 und unserer Erfahrung mit dieser Dosis als Monotherapie bei RCC gewählt.

Unsere Hypothese ist, dass die Immunisierung mit G250/Montanid/GM-CSF plus IL-2 zu einer Expansion von G250-spezifischen CTL führen und zur Abtötung von 0250-exprimierenden mikrometastatischen RCC führen kann. Wir schlagen eine Dosisfindungsstudie mit eskalierenden niedrigen Dosen von IL-2 (subkutan) vor, da keine frühere Studie speziell die Verwendung von niedrig dosiertem IL-2 als Zytokin-Adjuvans bewertet und versucht hat, eine Korrelation zwischen Dosis und immunologischer Reaktion herzustellen.