Proef van G250-peptide en IL-2 na chirurgische resectie van lokaal gevorderd/gemetastaseerd niercelcarcinoom

Niercelcarcinoom is een chemotherapie- en radiotherapieresistent neoplasma met een slechte prognose. Immunotherapie met het biologische agens IL-2 levert consequent een responspercentage op van 10-15 %. Momenteel is voor patiënten met lokaal gevorderde ziekte of patiënten met solitaire metastasen de enige behandelingsmodaliteit met een curatief potentieel chirurgische resectie. Er is momenteel geen goedgekeurd middel voor gebruik als adjuvante therapie na chirurgische resectie om het risico op herhaling te verminderen. Op peptide gebaseerde vaccinbenaderingen bieden een aantrekkelijke behandelingsoptie.

De hoge prevalentie van G250 in RCC, de definitie van een HLA-A2-beperkt epitoop (het meest voorkomende HLA-type) en zijn immunogeniciteit maken het de meest aantrekkelijke kandidaat voor op peptide gebaseerde vaccinbenaderingen bij RCC-therapie. Het veelbelovende preklinische en klinische bewijs biedt de grondgedachte voor het gebruik van IL-2 om de antitumoreffecten van kankervaccins te versterken.

Er zijn momenteel geen sluitende gegevens over de beste dosis IL-2 om te gebruiken als adjuvans bij kankervaccins. Een paradoxale bevinding in preklinische en klinische onderzoeken is dat ondanks de versterking van de antitumoreffecten van kankervaccins, het aantal antigeenspecifieke CTL niet wordt verhoogd wanneer IL-2 wordt gegeven met een kankervaccin 35]. Daarentegen hadden patiënten die in sommige melanoomonderzoeken werden behandeld met peptidevaccins (zonder IL-2) bewijs van hoge niveaus van antigeenspecifieke CTL, zonder dat er tumorregressie werd waargenomen 36]. Enkele mogelijke verklaringen zijn onder meer capillaire lekkage van hoge dosis IL-2, waardoor CTL de bloedsomloop verlaat en de mogelijkheid dat hoge dosis IL-2 de efficiënte T-celpriming vermindert. Een recentere verklaring is voorgesteld door vooruitgang in het mechanisme van 1-celactivering. Naarmate hun activeringsniveau toeneemt, worden T-cellen vatbaarder voor apoptose. Dit fenomeen staat bekend als door activering geïnduceerde celdood (AICD). IL-2 kan dan een rol spelen bij de versterking en neerwaartse regulatie van de immuunrespons. Een hoge dosis IL-2 kan helpen bij het verhogen van de activering van CTL, maar dit kan leiden tot een grotere gevoeligheid voor AJCD. Het bewijs in diermodellen dat lage doses IL-2 voldoende waren om de potentie van DC-gebaseerde immunisaties te vergroten, vormt de grondgedachte voor ons onderzoek.

In onze huidige studie is de laagste dosis van IL-2 (1 x 106 IE) vergelijkbaar met de doses die worden gebruikt door Yee et al. in hun adoptieve I-celtherapie. Het is aangetoond dat deze dosis CTL's uitbreidt en handhaaft in zowel preklinische als klinische modellen. De hoogste dosis (11 x 106 IE) werd gekozen op basis van de verwachte toxiciteiten van hogere doses IL-2 en onze ervaring met deze dosis als monotherapie bij RCC.

Onze hypothese is dat immunisatie met G250/Montanide/GM-CSF plus IL-2 kan leiden tot een uitbreiding van G250-specifieke CTL en kan resulteren in het doden van 0250 die micrometastatische RCC tot expressie brengt. We stellen een dosisbepalingsonderzoek voor van escalerende lage doses IL 2 (subcutaan), aangezien geen eerdere studie specifiek het gebruik van een lage dosis IL-2 als cytokine-adjuvans heeft geëvalueerd en heeft geprobeerd een correlatie vast te stellen tussen dosis en immunologische respons.