Prova del peptide G250 e IL-2 dopo resezione chirurgica di carcinoma a cellule renali localmente avanzato/metastatico

Il carcinoma a cellule renali è una neoplasia resistente alla chemioterapia e alla radioterapia che ha una prognosi infausta. L'immunoterapia con l'agente biologico IL-2 produce costantemente un tasso di risposta del 10-15%. Attualmente, per i pazienti con malattia localmente avanzata o pazienti con metastasi solitarie, l'unica modalità di trattamento con un potenziale curativo è la resezione chirurgica. Non esiste attualmente alcun agente approvato per l'uso come terapia adiuvante dopo resezione chirurgica per ridurre il rischio di recidiva. Gli approcci vaccinali a base di peptidi offrono un'interessante opzione terapeutica.

L'elevata prevalenza di G250 nell'RCC, la definizione di un epitopo HLA-A2 limitato (il tipo HLA più comune) e la sua immunogenicità lo rendono il candidato più attraente per gli approcci vaccinali a base di peptidi nella terapia dell'RCC. Le promettenti prove precliniche e cliniche forniscono il razionale per l'uso dell'IL-2 per potenziare gli effetti antitumorali dei vaccini antitumorali.

Non ci sono attualmente dati conclusivi sulla migliore dose di IL-2 da utilizzare come adiuvante nei vaccini antitumorali. Una scoperta paradossale negli studi preclinici e clinici è che, nonostante il potenziamento degli effetti antitumorali dei vaccini antitumorali, il numero di CTL antigene-specifici non aumenta quando IL-2 viene somministrato con un vaccino antitumorale 35]. Al contrario, i pazienti trattati con vaccini peptidici (senza IL-2) in alcuni studi sul melanoma avevano evidenza di alti livelli di CTL antigene-specifico, senza alcuna regressione tumorale osservata 36]. Alcune possibili spiegazioni includono la perdita capillare da un'alta dose di IL-2 con conseguente uscita di CTL dalla circolazione e la possibilità che un'alta dose di IL-2 riduca l'adescamento efficiente delle cellule T. Una spiegazione più recente è stata proposta attraverso i progressi nel meccanismo di attivazione di 1 cellula. All'aumentare del loro livello di attivazione, le cellule T diventano più suscettibili all'apoptosi. Questo fenomeno è noto come morte cellulare indotta dall'attivazione (AICD) IL-2 può quindi avere un ruolo nell'amplificazione e nella downregulation della risposta immunitaria. L'IL-2 ad alte dosi può aiutare ad aumentare l'aumento dell'attivazione di CTL, ma ciò può portare ad aumentare la loro suscettibilità all'AJCD. L'evidenza nei modelli animali che basse dosi di IL-2 erano sufficienti per aumentare la potenza delle immunizzazioni basate su DC fornisce il razionale per il nostro studio.

Nel nostro studio attuale, la dose più bassa di IL-2 (1 x 106 UI) è simile alle dosi utilizzate da Yee et al. nella loro terapia cellulare I adottiva. Questa dose ha dimostrato di espandere e mantenere i CTL sia nei modelli preclinici che clinici. La dose più alta (11 x 106 UI) è stata scelta in base alle tossicità previste da dosi più elevate di IL-2 e alla nostra esperienza con questa dose come singolo agente nel RCC.

La nostra ipotesi è che l'immunizzazione con G250/Montanide/GM-CSF più IL-2 possa portare a un'espansione del CTL specifico per G250 e provocare l'uccisione di 0250 che esprimono RCC micrometastatico. Proponiamo uno studio di determinazione della dose sull'escalation di basse dosi di IL 2 (sottocutanea), poiché nessuno studio precedente ha valutato specificamente l'uso di IL-2 a basso dosaggio come adiuvante citochinico e ha tentato di stabilire una correlazione tra dose e risposta immunologica.