Essai du peptide G250 et de l'IL-2 après résection chirurgicale d'un carcinome à cellules rénales localement avancé/métastatique

Le carcinome à cellules rénales est une tumeur résistante à la chimiothérapie et à la radiothérapie et de mauvais pronostic. L'immunothérapie avec l'agent biologique IL-2 produit régulièrement un taux de réponse de 10 à 15 %. Actuellement, pour les patients atteints d'une maladie localement avancée ou les patients présentant des métastases solitaires, la seule modalité de traitement ayant un potentiel curatif est la résection chirurgicale. Il n'existe actuellement aucun agent approuvé pour une utilisation en tant que traitement adjuvant après une résection chirurgicale pour diminuer le risque de récidive. Les approches vaccinales à base de peptides offrent une option de traitement attrayante.

La forte prévalence de G250 dans le RCC, la définition d'un épitope restreint au HLA-A2 (le type HLA le plus courant) et son immunogénicité en font le candidat le plus attractif pour les approches vaccinales à base de peptides dans le traitement du RCC. Les preuves précliniques et cliniques prometteuses justifient l'utilisation de l'IL-2 pour potentialiser les effets antitumoraux des vaccins anticancéreux.

Il n'existe actuellement aucune donnée concluante sur la meilleure dose d'IL-2 à utiliser comme adjuvant aux vaccins anticancéreux. Une découverte paradoxale dans les essais précliniques et cliniques est que malgré l'amélioration des effets antitumoraux des vaccins contre le cancer, le nombre de CTL spécifiques de l'antigène n'est pas augmenté lorsque l'IL-2 est administré avec un vaccin contre le cancer 35]. En revanche, les patients traités avec des vaccins peptidiques (sans IL-2) dans certains essais sur le mélanome présentaient des niveaux élevés de CTL spécifiques de l'antigène, sans qu'aucune régression tumorale n'ait été observée 36]. Certaines explications possibles incluent une fuite capillaire à partir d'une dose élevée d'IL-2 entraînant la sortie de CTL de la circulation et la possibilité qu'une dose élevée d'IL-2 diminue l'amorçage efficace des lymphocytes T. Une explication plus récente a été proposée grâce aux progrès du mécanisme d'activation d'une cellule. À mesure que leur niveau d'activation augmente, les lymphocytes T deviennent plus sensibles à l'apoptose. Ce phénomène est connu sous le nom de mort cellulaire induite par activation (AICD). L'IL-2 peut alors jouer un rôle dans l'amplification et la régulation négative de la réponse immunitaire. L'IL-2 à forte dose peut aider à augmenter l'augmentation de l'activation des CTL, mais cela peut conduire à augmenter leur sensibilité à l'AJCD. La preuve dans des modèles animaux que de faibles doses d'IL-2 étaient suffisantes pour augmenter la puissance des immunisations à base de DC fournit la justification de notre étude.

Dans notre étude actuelle, la dose la plus faible d'IL-2 (1 x 106 UI) est similaire aux doses utilisées par Yee et al. dans leur thérapie cellulaire adoptive I. Il a été démontré que cette dose étend et maintient les CTL dans les modèles précliniques et cliniques. La dose la plus élevée (11 x 106 UI) a été choisie en fonction des toxicités attendues des doses plus élevées d'IL-2 et de notre expérience avec cette dose en tant qu'agent unique dans le RCC.

Notre hypothèse est que l'immunisation avec G250/Montanide/GM-CSF plus IL-2 peut conduire à une expansion des CTL spécifiques de G250 et entraîner la mort de 0250 exprimant un RCC micrométastatique. Nous proposons une étude de recherche de dose d'escalade de faibles doses d'IL 2 (sous-cutanée), car aucune étude antérieure n'a spécifiquement évalué l'utilisation d'IL-2 à faible dose comme adjuvant de cytokine et n'a tenté d'établir une corrélation entre la dose et la réponse immunolgique.