G250-peptidin ja IL-2:n koe paikallisesti edenneen/metastaattisen munuaissyövän kirurgisen resektion jälkeen

Munuaissyöpä on kemoterapia- ja sädehoitoresistentti kasvain, jonka ennuste on huono. Immunoterapia biologisella aineella IL-2 tuottaa jatkuvasti 10-15 %:n vasteprosentin. Tällä hetkellä potilaille, joilla on paikallisesti edennyt sairaus tai joilla on yksittäisiä etäpesäkkeitä, ainoa hoitomuoto, jolla on parantavaa potentiaalia, on kirurginen resektio. Tällä hetkellä ei ole hyväksyttyä ainetta käytettäväksi adjuvanttihoitona kirurgisen resektion jälkeen uusiutumisen riskin vähentämiseksi. Peptidipohjaiset rokotusmenetelmät tarjoavat houkuttelevan hoitovaihtoehdon.

G250:n korkea esiintyvyys RCC:ssä, HLA-A2-rajoitetun epitoopin määritelmä (yleisin HLA-tyyppi) ja sen immunogeenisyys tekevät siitä houkuttelevimman ehdokkaan peptidipohjaisille rokotemenetelmille RCC-hoidossa. Lupaavat prekliiniset ja kliiniset todisteet tarjoavat perusteen IL-2:n käytölle syöpärokotteiden kasvainten vastaisten vaikutusten tehostamiseen.

Tällä hetkellä ei ole vakuuttavia tietoja parhaasta IL-2-annoksesta käytettäväksi syöpärokotteiden adjuvanttina. Yksi paradoksaalinen havainto prekliinisissä ja kliinisissä kokeissa on, että huolimatta syöpärokotteiden kasvainten vastaisten vaikutusten lisääntymisestä, antigeenispesifisten CTL-solujen määrä ei kasva, kun IL-2:ta annetaan syöpärokotteen kanssa 35]. Sitä vastoin potilailla, joita hoidettiin peptidirokotteilla (ilman IL-2:ta) joissakin melanoomakokeissa, oli näyttöä korkeista antigeenispesifisistä CTL-tasoista, eikä kasvaimen regressiota havaittu 36]. Joitakin mahdollisia selityksiä ovat kapillaarivuoto suuren annoksen IL-2:sta, mikä johtaa CTL:ien poistumiseen verenkierrosta, ja mahdollisuus, että suuri annos IL-2 vähentää tehokasta T-solujen esikäsittelyä. Uudempaa selitystä on ehdotettu 1-soluaktivaatiomekanismin edistymisen kautta. Kun niiden aktivaatiotaso nousee, T-solut tulevat herkemmiksi apoptoosille. Tämä ilmiö tunnetaan aktivaation aiheuttamana solukuolemana (AICD). IL-2:lla voi sitten olla rooli immuunivasteen vahvistumisessa ja heikkenemisessä. Suuriannoksinen IL-2 voi auttaa lisäämään CTL:n aktivaation lisääntymistä, mutta tämä voi lisätä niiden herkkyyttä AJCD:lle. Eläinmalleissa saadut todisteet siitä, että pienet IL-2-annokset olivat riittäviä lisäämään DC-pohjaisten immunisaatioiden tehoa, tarjoavat rationaalin tutkimuksellemme.

Nykyisessä tutkimuksessamme pienin IL-2-annos (1 x 106 IU) on samanlainen kuin Yee et al. adoptiivisessa I-soluterapiassa. Tämän annoksen on osoitettu laajentavan ja ylläpitävän CTL:itä sekä prekliinisissä että kliinisissä malleissa. Suurin annos (11 x 106 IU) valittiin korkeampien IL-2-annosten odotettujen toksisuuksien ja kokemuksemme perusteella tästä annoksesta yksittäisenä aineena RCC:ssä.

Hypoteesimme on, että immunisointi G250/Montanidi/GM-CSF:llä plus IL-2:lla voi johtaa G250-spesifisen CTL:n laajenemiseen ja johtaa mikrometastaattista RCC:tä ilmentävän 0250:n tappamiseen. Ehdotamme annoshakututkimusta IL 2:n (ihonalaisen) kasvavien alhaisten annosten lisääntymisestä, koska missään aikaisemmassa tutkimuksessa ei ole erityisesti arvioitu pieniannoksisen IL-2:n käyttöä sytokiiniadjuvanttina ja yritetty määrittää korrelaatio annoksen ja immunologisen vasteen välillä.