Forsøg med G250-peptid og IL-2 efter kirurgisk resektion af lokalt avanceret/metastatisk nyrecellekarcinom

Nyrecellekarcinom er en kemoterapi- og stråleterapiresistent neoplasma, der har en dårlig prognose. Immunterapi med det biologiske middel IL-2 giver konsekvent en responsrate på 10-15 %. For patienter med lokalt fremskreden sygdom eller patienter med solitære metastaser er den eneste behandlingsmodalitet med et helbredende potentiale kirurgisk resektion. Der er i øjeblikket intet godkendt middel til brug som adjuverende terapi efter kirurgisk resektion for at mindske risikoen for tilbagefald. Peptidbaserede vaccinemetoder tilbyder en attraktiv behandlingsmulighed.

Den høje prævalens af G250 i RCC, definitionen af ​​en HLA-A2-begrænset epitop (den mest almindelige HLA-type) og dens immunogenicitet gør den til den mest attraktive kandidat til peptidbaserede vaccinetilgange i RCC-terapi. Den lovende prækliniske og kliniske evidens giver begrundelsen for brugen af ​​IL-2 til at forstærke antitumoreffekterne af cancervacciner.

Der er i øjeblikket ingen afgørende data om den bedste dosis af IL-2 til brug som adjuvans til cancervacciner. Et paradoksalt fund i prækliniske og kliniske forsøg er, at på trods af forøgelsen af ​​antitumoreffekterne af cancervacciner, øges antallet af antigenspecifikke CTL ikke, når IL-2 gives med en cancervaccine 35]. I modsætning hertil havde patienter behandlet med peptidvacciner (uden IL-2) i nogle melanomforsøg tegn på høje niveauer af antigenspecifik CTL, uden observeret tumorregression 36]. Nogle mulige forklaringer omfatter kapillærlækage fra højdosis IL-2, hvilket resulterer i, at CTL forlader kredsløbet, og muligheden for, at højdosis IL-2 nedsætter effektiv T-celle-priming. En nyere forklaring er blevet foreslået gennem fremskridt i mekanismen for 1-celle aktivering. Efterhånden som deres aktiveringsniveau stiger, bliver T-celler mere modtagelige for apoptose. Dette fænomen er kendt som aktiveringsinduceret celledød (AICD) IL-2 kan så have en rolle i amplifikationen og nedreguleringen af ​​immunresponset. Højdosis IL-2 kan hjælpe med at øge stigningen i aktiveringen af ​​CTL, men dette kan føre til at øge deres modtagelighed for AJCD. Beviset i dyremodeller for, at lave doser af IL-2 var tilstrækkelige til at øge styrken af ​​DC-baserede immuniseringer, giver rationellet for vores undersøgelse.

I vores nuværende undersøgelse svarer den laveste dosis af IL-2 (1 x 106 IE) til de doser, som Yee et al. i deres adoptiv I-celleterapi. Denne dosis har vist sig at udvide og vedligeholde CTL'er i både prækliniske og kliniske modeller. Den højeste dosis (11 x 106 IE) blev valgt baseret på de forventede toksiciteter fra højere doser af IL-2 og vores erfaring med denne dosis som et enkelt middel i RCC.

Vores hypotese er, at immunisering med G250/Montanide/GM-CSF plus IL-2 kan føre til en udvidelse af G250-specifik CTL og resultere i drab af 0250, der udtrykker mikrometastatisk RCC. Vi foreslår en dosisfindende undersøgelse af eskalerende lave doser af IL 2 (subkutan), da ingen tidligere undersøgelse specifikt har evalueret brugen af ​​lavdosis IL-2 som en cytokinadjuvans og forsøgt at etablere en sammenhæng mellem dosis og immunologisk respons.