Badanie peptydu G250 i IL-2 po chirurgicznej resekcji miejscowo zaawansowanego/przerzutowego raka nerki

Rak nerkowokomórkowy jest nowotworem opornym na chemio- i radioterapię, który ma złe rokowanie. Immunoterapia środkiem biologicznym IL-2 konsekwentnie daje wskaźnik odpowiedzi na poziomie 10-15%. Obecnie dla chorych z miejscowo zaawansowaną chorobą lub z pojedynczymi przerzutami jedynym sposobem leczenia o potencjale wyleczenia jest resekcja chirurgiczna. Obecnie nie ma zatwierdzonego leku do stosowania jako leczenie uzupełniające po resekcji chirurgicznej w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu. Podejścia oparte na szczepionkach peptydowych oferują atrakcyjną opcję leczenia.

Wysoka częstość występowania G250 w RCC, definicja epitopu ograniczonego do HLA-A2 (najpowszechniejszy typ HLA) i jego immunogenność sprawiają, że jest to najbardziej atrakcyjny kandydat do szczepionek opartych na peptydach w terapii RCC. Obiecujące dowody przedkliniczne i kliniczne uzasadniają stosowanie IL-2 w celu wzmocnienia przeciwnowotworowego działania szczepionek przeciwnowotworowych.

Obecnie nie ma jednoznacznych danych na temat najlepszej dawki IL-2 do stosowania jako adiuwant w szczepionkach przeciwnowotworowych. Jednym z paradoksalnych odkryć w badaniach przedklinicznych i klinicznych jest to, że pomimo wzmocnienia działania przeciwnowotworowego szczepionek przeciwnowotworowych, liczba CTL specyficznych dla antygenu nie wzrasta, gdy IL-2 jest podawana ze szczepionką przeciwnowotworową 35]. Natomiast u pacjentów leczonych szczepionkami peptydowymi (bez IL-2) w niektórych badaniach nad czerniakiem wykazano wysoki poziom CTL specyficznych dla antygenu, bez obserwowanej regresji nowotworu 36]. Niektóre możliwe wyjaśnienia obejmują wyciek kapilarny z wysokiej dawki IL-2 powodujący opuszczenie krążenia przez CTL oraz możliwość, że wysoka dawka IL-2 zmniejsza skuteczne pobudzanie komórek T. Zaproponowano nowsze wyjaśnienie poprzez postęp w mechanizmie aktywacji 1-komórkowej. Wraz ze wzrostem poziomu aktywacji limfocyty T stają się bardziej podatne na apoptozę. Zjawisko to jest znane jako śmierć komórki indukowana aktywacją (AICD). IL-2 może wtedy odgrywać rolę we wzmacnianiu i zmniejszaniu odpowiedzi immunologicznej. Wysoka dawka IL-2 może pomóc w zwiększeniu wzrostu aktywacji CTL, ale może to prowadzić do zwiększenia ich podatności na AJCD. Dowody na modelach zwierzęcych, że niskie dawki IL-2 były wystarczające do zwiększenia siły immunizacji opartej na DC, stanowią uzasadnienie dla naszego badania.

W naszym obecnym badaniu najniższa dawka IL-2 (1 x 106 IU) jest zbliżona do dawek stosowanych przez Yee et al. w ich terapii adopcyjnej komórkami I. Wykazano, że ta dawka rozszerza i utrzymuje CTL zarówno w modelach przedklinicznych, jak i klinicznych. Najwyższą dawkę (11 x 106 IU) wybrano na podstawie oczekiwanej toksyczności wyższych dawek IL-2 i naszego doświadczenia z tą dawką jako pojedynczym środkiem w RCC.

Nasza hipoteza jest taka, że ​​immunizacja G250/Montanide/GM-CSF plus IL-2 może prowadzić do ekspansji CTL specyficznych dla G250 i skutkować zabiciem 0250 wyrażającego mikroprzerzuty RCC. Proponujemy badanie polegające na znalezieniu dawki zwiększania niskich dawek IL2 (podskórnie), ponieważ żadne wcześniejsze badanie nie oceniało specyficznie stosowania niskich dawek IL-2 jako adiuwantu cytokinowego i nie próbowało ustalić korelacji między dawką a odpowiedzią immunologiczną.