Испытание пептида G250 и IL-2 после хирургической резекции местно-распространенной/метастатической почечно-клеточной карциномы

Почечно-клеточная карцинома является резистентной к химио- и лучевой терапии опухолью с неблагоприятным прогнозом. Иммунотерапия биологическим агентом ИЛ-2 стабильно дает ответ на уровне 10-15%. В настоящее время для пациентов с местнораспространенным заболеванием или пациентов с солитарными метастазами единственным методом лечения с лечебным потенциалом является хирургическая резекция. В настоящее время нет утвержденного препарата для использования в качестве адъювантной терапии после хирургической резекции для снижения риска рецидива. Подходы к вакцинам на основе пептидов предлагают привлекательный вариант лечения.

Высокая распространенность G250 при ПКР, определение HLA-A2-рестриктированного эпитопа (наиболее распространенный тип HLA) и его иммуногенность делают его наиболее привлекательным кандидатом для вакцин на основе пептидов в терапии ПКР. Многообещающие доклинические и клинические данные обосновывают использование ИЛ-2 для усиления противоопухолевых эффектов противораковых вакцин.

В настоящее время нет убедительных данных о наилучшей дозе ИЛ-2 для использования в качестве адъюванта к противораковым вакцинам. Один парадоксальный вывод в доклинических и клинических испытаниях заключается в том, что, несмотря на усиление противоопухолевых эффектов противораковых вакцин, количество антиген-специфических ЦТЛ не увеличивается, когда ИЛ-2 вводится вместе с противораковой вакциной 35]. Напротив, пациенты, получавшие пептидные вакцины (без ИЛ-2) в некоторых исследованиях меланомы, имели признаки высокого уровня антиген-специфических ЦТЛ без регрессии опухоли [36]. Некоторые возможные объяснения включают капиллярную утечку из-за высокой дозы IL-2, приводящую к выходу ЦТЛ из кровообращения, и возможность того, что высокая доза IL-2 снижает эффективность Т-клеток. Более свежее объяснение было предложено благодаря достижениям в механизме активации 1-клеток. По мере увеличения уровня их активации Т-клетки становятся более восприимчивыми к апоптозу. Это явление известно как индуцированная активацией гибель клеток (AICD). IL-2 может затем играть роль в усилении и подавлении иммунного ответа. Высокие дозы ИЛ-2 могут помочь увеличить активацию ЦТЛ, но это может привести к повышению их восприимчивости к AJCD. Доказательства на животных моделях того, что низкие дозы IL-2 были достаточными для повышения эффективности иммунизации на основе ДК, дают обоснование для нашего исследования.

В нашем текущем исследовании самая низкая доза ИЛ-2 (1 x 106 МЕ) аналогична дозам, использованным Yee et al. в их адоптивной I-клеточной терапии. Было показано, что эта доза расширяет и поддерживает ЦТЛ как в доклинических, так и в клинических моделях. Самая высокая доза (11 x 106 МЕ) была выбрана на основании ожидаемой токсичности более высоких доз ИЛ-2 и нашего опыта применения этой дозы в качестве монотерапии при ПКР.

Наша гипотеза состоит в том, что иммунизация G250/Montanide/GM-CSF плюс IL-2 может привести к экспансии G250-специфических ЦТЛ и привести к уничтожению 0250, экспрессирующих микрометастатический ПКР. Мы предлагаем провести исследование по определению дозы эскалации низких доз IL-2 (подкожно), поскольку ни одно из предыдущих исследований не оценивало конкретно использование низких доз IL-2 в качестве адъюванта цитокинов и не пыталось установить корреляцию между дозой и иммунологическим ответом.