Šestiměsíční zkouška lamotriginu vs. valproát sodný pro léčbu smíšené mánie

Smíšená mánie je klinicky odlišný afektivní stav, který bude pravděpodobně závažnější než klasická euforická mánie a bude mít delší trvání epizody. Smíšená mánie je spojena s delším trváním nemoci, sebevražedností a špatným výsledkem (McElroy et al, 1995). Ačkoli v současné době neexistuje žádná univerzálně dohodnutá definice smíšených stavů, 40–60 % pacientů v akutních manických stavech také splňuje kritéria pro velkou depresi nebo dysforii (Dilsaver et al, 1999; Calabrese et al, 1999; Secunda et al, 1985; Sporn a Sacks, 1997). Dilsaver a kol. (1999) ve své faktorové analytické studii manických symptomů dokázali odlišit dysforickou a depresivní mánii. Pacienti s depresivní mánií (30 % všech pacientů s mánií) byli stejně maničtí jako pacienti s euforickou mánií a také splňovali kritéria pro velkou depresivní poruchu. Pacienti s dysforickou mánií byli méně maničtí a méně depresivní, ale podrážděnější než jak depresivní, tak euforičtí maničtí pacienti.

V současné době neexistují žádné akceptované léčebné algoritmy pro smíšené afektivní stavy včetně depresivní a dysforické mánie v definici Dilsaver. V současnosti používaná antimanika (lorazepam, typická antipsychotika, olanzapin) a stabilizátory nálady (lithium, divlaproex sodný) mají malou nebo žádnou antidepresivní aktivitu. Proto léčba smíšené mánie často vede ke vzniku bipolární deprese, která je často refrakterní na léčbu. Je tedy naléhavá potřeba účinné léčby smíšené mánie, která nepovede k bipolární depresi.

Lamotrigin je antikonvulzivum, které prodlužuje refrakterní fázi napěťově citlivých kanálů, což je účinek, který je spojen s antimanickými vlastnostmi (Hurly, 2002; Sporn a Sacks, 1997; Calabrese a kol.; 1999, Normann a kol.; 2002). Předpokládá se, že lamotrigin snižuje uvolňování glutamátu působením na napěťově citlivý sodíkový kanál v jejich refrakterní fázi, stabilizuje presynaptické neuronální membrány a inhibuje patologické uvolňování glutamátu. Vzhledem k tomu, že abnormality v glutamátergickém systému se podílejí na depresi a antagonisté NMDA receptoru odvracejí úzkost nebo depresi v různých modelech stresu, lamotrigin by mohl působit jako antidepresivum. . Lamotrigin má tedy potenciál mít antimanickou i antidepresivní aktivitu (odkazy viz Sporn a Sacks, 1997) a teoreticky by měl být jedinečně účinný pro smíšenou mánii (Dilsaver et al, 1999). Klinické studie, které podrobně zhodnotil Hurley (2002), skutečně prokázaly, že lamotrigin je poněkud účinným antimanickým činidlem a má významnou antidepresivní aktivitu u bipolární deprese. Lamotrigin byl použit v kombinaci s jinými látkami nebo jako monoterapie a míra odpovědi na depresivní, smíšené a rychlé cyklické stavy byla podobná, v rozmezí od 52 % do 63 %. Při pomalé titraci dávky (6 týdnů) bylo vedlejších účinků málo a výskyt exfoliativní dermatitidy byl 1 z 500. Je třeba poznamenat, že ačkoli Sporn a Sachs (1997) uvedli přechod z deprese na rychlou jízdu na kole, takových případů bylo málo. V našem zařízení byl lamotrigin účinný při léčbě smíšené mánie a bipolární deprese u pacientů, kteří dostávali standardní udržovací léčbu bipolární poruchy nálady. Lamotrigin zhoršil agitovanost u dvou starších pacientů s příznaky dráždivé mánie.

Na základě výše uvedených důkazů se zdá, že lamotrigin, buď v kombinaci s osvědčeným antimanickým činidlem nebo v monoterapii, je jedinečně vhodný jako činidlo volby pro léčbu smíšené mánie. Proto zde navrhujeme randomizovanou otevřenou studii lamotriginu vs. standardní péče valpoátu sodného pro léčbu smíšené mánie. V tomto rámci jsou následující hypotézy a cíle studie:

Hypotéza/Cíle Cíl 1. Porovnat účinnost lamotriginu s valproátem sodným (standardní péče) při léčbě depresivních symptomů akutní mánie u pacientů s bipolární poruchou nálady.

Hypotéza jedna:

Lamotrigin bude účinnější než valproát sodný v léčbě symptomů deprese u akutní smíšené mánie.

Cíl dva. Porovnat účinnost lamotriginu s účinností valproátu sodného při léčbě manických symptomů u akutní smíšené mánie.

Druhá hypotéza:

Lamotrigin a valproát sodný budou stejně účinné při léčbě manických symptomů u akutní smíšené mánie, jak bylo měřeno skórem Young Mania Rating Scale.

Cíl tři. Porovnat účinnost lamotriginu s účinností valproátu sodného v udržovací léčbě pacientů s bipolární poruchou nálady a nedávno minulou epizodou smíšené mánie.

Hypotéza třetí:

(i) Lamlotrigin bude účinnější než valproát sodný v udržovací léčbě pacientů s bipolární poruchou nálady a nedávno minulou epizodou smíšené mánie.

(ii) Pacienti s lamotriginem budou mít nižší míru relapsu. (iii) Pacienti s lamotriginem budou mít nižší míru deprese než pacienti léčení valproátem sodným.

Cíl čtyři: Porovnat profil vedlejších účinků léčby smíšené mánie lamotriginem s léčbou smíšené mánie valproátem sodným u pacientů s bipolární poruchou nálady a nedávnou epizodou smíšené mánie v minulosti.

Hypotéza čtvrtá:

Akutní léčba lamotriginem bude mít za následek srovnatelný profil vedlejších účinků jako u valproátu sodného, ​​zatímco udržovací léčba lamotriginem bude lepší než léčba valproátem sodným.

Metody Plánujeme studovat dvě skupiny osmnácti subjektů (celkem 36 subjektů) mužů a žen účastníků studie ve věku 18 až 65 let po dobu 1,5 roku. Subjekty budou zapsány z lůžkových jednotek v Beth Israel Medical Center a v St. Lukes-Roosevelt Hospital Center (Continuum Health Partners) a budou sledovány v Centru pro léčbu afektivních poruch na oddělení psychiatrie v BIMC. . Schopnost souhlasu určí nezávislý hodnotitel (Paul Teusink, M.D.), který není zapojen do studie. Vybereme pacienty, kteří by měli alespoň jednu předchozí manickou epizodu a kteří splňují kritéria pro zařazení a vyloučení pro depresivní akutní mánii (Dilsaver et al, 1999). Kritériem studie pro akutní epizodu dráždivé depresivní mánie bude skóre Young Mania Rating Scale (YMRS) alespoň 11 a skóre Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) alespoň 18 se 72 hodinami před vstupem do studie. Pacient by mohl být randomizován na studijní medikaci, pokud přišel na kliniku s lamotriginem nebo valprolem sodným, ale má nízkou hladinu tohoto léku v krvi.

Studie bude mít dvě fáze.

Fáze 1, Akutní fáze. Index léků schéma. Po randomizaci bude během první 8týdenní fáze indexová manická epizoda léčena buď úpravou lamotriginu, nebo valproátem sodným bude zahájena dávkou 25 mg po denně a bude zvyšována jednou za dva týdny až do maximální dávky 200 mg/den. Schéma eskalace dávky: týdny 1-2 25 mg po qd, týden 3-4 25 mg po bid, týdny 5-6 50 mg po bid, týdny 7-8 100 mg po bid. Dávka by mohla být snížena až na 50 mg/den, aby se snížily vedlejší účinky jiné než vyrážka. Léčba valproátem sodným bude zahájena nasycovací dávkou 20 mg/kg a dávka bude upravována po 250 mg/den, aby bylo dosaženo terapeutické hladiny 100-120 mcg/kg.

Plán souběžných léků. Pokud pacient na začátku studie užívá stabilizátory nálady, jako je lithium, karbamazepin, gabapentin, trileptal, lamotrigin nebo valproát sodný, budou tyto léky vysazeny do 72 hodin, kdy bude poskytnut informovaný souhlas. Během akutní fáze studie nebudou povoleny následující léky: klozaril, depotní neuroleptika, antipsychotika, antidepresiva a benzodiazepiny jiné než lorazepam.

Záchranné léky. Vzhledem k tomu, že pro léčbu akutních manických symptomů budou široce povolena neuroleptika a lorazepam, nebudou v akutní fázi nutné žádné záchranné léky.

Crossover design pro subjekty se selháním léčby. Pokud se stav subjektu po randomizaci na lamotrigin nebo valporát zhorší, subjekt bude převeden do druhého ramene studie, tj. ti, u kterých selhal valproát sodný, budou léčeni lamotriginem a naopak a naopak. Subjekty, které neuspějí při přechodu, budou ze studie odstraněny. Zhoršení bude definováno jako tříbodové zhoršení skóre YMRS pacienta trvající déle než 72 hodin.

Měření výsledku. Závažnost onemocnění bude měřena pomocí Young Mania Rating Scale (MRS), Hamilton Rating scale pro depresi a CGI ratingovou stupnicí. Primárním výsledným měřítkem bude změna celkového skóre YMRS od výchozí hodnoty do koncového bodu fáze 1. Sekundárním výsledným měřítkem bude změna celkového skóre HRSD a změna skóre CGI od výchozího stavu do koncového bodu fáze 1. Dalšími sekundárními výstupními měřítky bude míra výskytu izolace a omezení, délka pobytu v nemocnici a lékařské ukazatele, jako je HgA1C, změny hmotnosti a lipidový profil.

Fáze 2, Fáze údržby. Pokud se po dvou měsících léčby pacient zlepší o 50 % ve srovnání s počáteční úrovní YMRS, HDRS a YMRS

Po akutní fázi bude následovat 4měsíční udržovací fáze. V udržovací fázi budou všechny léky kromě lorazepamu (dávka < 4 mg/den) a lamotriginu nebo valproátu sodného typovány na počáteční 4 týdny. V posledních 3 měsících studie budou subjekty s lamotriginem dostávat pouze monoterapii lamotriginem. Dávku upraví lékaři podle klinické potřeby ve stejném rozmezí dávek jako ve fázi 1. Dávka valproátu sodného bude udržována tak, aby bylo dosaženo terapeutické hladiny 50-100 mcg/ml. Subjekty budou sledovány týdně po dobu prvních 5 týdnů studie. Po zbytek studie budou subjekty sledovány jednou za dva týdny

Plán záchranných léků. Během udržovací fáze bude lorazepam snižován na minimální dávku, která by umožnila noční spánek po dobu nejméně 8 hodin. Úprava dávky se bude provádět týdně podle následujícího schématu snižování dávky: 4 mg - 3 mg - 2 mg - 1 mg - 0 5 mg - 0 mg a bude trvat až pět týdnů v závislosti na počáteční dávce.

Měření výsledku. Primárním měřítkem výsledku bude počet a doba do manických nebo depresivních epizod. Sekundárním výsledným měřítkem bude průměrná změna skóre YMRS, HRSD a CGI od výchozích hodnot od výchozích hodnot do koncového bodu fáze 2. Zhodnotíme také vedlejší účinky léků, potřebu doplňkové léčby lorazepamem, důvody předčasného ukončení, demografické údaje a lékařské koncové body (HgbA1C, změny hmotnosti, lipidový profil). Pro statistickou analýzu použijeme SPSS a vhodné statistické metody.

Studijní populace

Populace pacientů se bude skládat z psychiatrických pacientů v Beth Israel Medical Center a St. Lukes-Roosevelt Hospital Center, kteří splňují kritéria pro DSM-IV diagnózu bipolární poruchy nálady I, manické epizody. V současné době je etnický a rasový mix pacientů 26 % Hispánců, 30 % Afroameričanů a 45 % bělochů. Zastoupení pohlaví je 46 % mužů a 54 % žen. Mix plátců za hospitalizace je 26 % Medicare a 50 % Medicaid. Průměrná délka pobytu na třech jednotkách je 19 dní pro všechny pacienty a 26 dní pro pacienty bez komorbidního užívání návykových látek.

V letech 1999-2001 registrovaly lůžkové jednotky BIMC v průměru 1500 přijetí ročně, z toho 1350 ve věku 17-65 let. Při přijetí mělo přibližně 200 pacientů diagnózu bipolární poruchy nálady I, manická epizoda, bez komorbidního zneužívání návykových látek. Lůžková oddělení v Saint Lukes Roosevelt přijímají 100 manických pacientů ročně. Zůstane-li vstupní demografie pro rok 2003 nezměněna, očekáváme, že 40 pacientů ročně splní kritérium diagnostického zařazení do studie. Na základě našich předchozích zkušeností s náborem do výzkumných studií očekáváme, že 30 % pacientů splňujících diagnostická kritéria splní i další kritéria pro zařazení a vyloučení, podepíše informovaný souhlas a zúčastní se studie. Proto očekáváme nábor 36 pacientů ročně a dokončení přírůstku studie za 18 měsíců. Analýzu dat pro akutní fázi plánujeme dokončit do jednoho roku.

Kritéria pro zařazení

1. Muži a ženy ve věku 18-65 let.
2. Schopnost podepsat informovaný souhlas
3. Diagnóza bipolární poruchy nálady I, manická epizoda.
4. Skóre Mania Rating Scale (MRS) alespoň 11
5. HDRS skóre alespoň 18
6. Global Assessment Scale (GAS) dosahuje skóre více než 60. Kritéria vyloučení

1) Zneužívání alkoholu nebo návykových látek během posledních 6 měsíců 2) Současná diagnóza obsedantně-kompulzivní poruchy 3) Současná diagnóza schizofrenie nebo schizoafektivní poruchy 4) Předchozí nežádoucí reakce nebo alergie na lamotrigin nebo valproát sodný

Návrh studie a režimy léků Studie bude měsíční otevřené paralelní srovnání (se zaslepeným hodnotitelem) kombinované terapie lamotriginem 25-200 mg/den (flexibilní dávkování) a monoterapií valproátem sodným (flexibilní dávkování) pro léčbu smíšené mánie ve dvou skupinách pacientů s bipolární poruchou nálady I. Studie bude mít akutní a udržovací fázi. Každá skupina se bude skládat z 18 subjektů odpovídajících věku, pohlaví a vzdělání.

Analýza dat

Do analýzy účinnosti budou zahrnuti všichni pacienti, kteří byli náhodně rozděleni do léčebných skupin a podstoupili alespoň jedno hodnocení po výchozím stavu. Primárními časovými body budou koncové body fází 1 a 2 (tj. poslední dostupné pozorování během fází 1 a 2). Primární srovnání bude mezi skupinami lamotrigin/valproát sodný. Analýza kovariančního modelu bude použita k testování rozdílů mezi léčbami v koncovém bodě. Model bude zahrnovat faktory pro léčbu a výchozí skóre MRS a HRDS jako kovariátu. Skóre MRS ve všech časových bodech bude analyzováno společně pomocí modelu opakovaných měření. Skóre HRDS bude analyzováno stejným způsobem jako skóre MRS. Léčba v průběhu času bude použita jako faktor v modelu. Gehanův zobecněný Wilcoxonův test bude použit k vyhodnocení rozdílů v době do přerušení (odkaz Sachs) a Van Elterenův test bude použit k vyhodnocení rozdílů ve skóre CGI (odkaz Sachs).

Vědecký význam a zdravotní důsledky

Úspěšné dokončení této studie ukáže, že kombinace lamotriginu by měla být preferovanou léčbou první volby u smíšené mánie, která by měla pokračovat jako preferovaná udržovací léčba smíšené mánie.