Prova di sei mesi di lamotrigina contro valproato di sodio per il trattamento della mania mista

La mania mista è uno stato affettivo clinicamente distinto che è probabile che sia più grave della classica mania euforica e che abbia una durata dell'episodio più lunga. La mania mista è associata a una maggiore durata della malattia, suicidalità e scarso esito (McElroy et al, 1995). Sebbene al momento non vi sia una definizione universalmente concordata per gli stati misti, il 40-60% dei pazienti in stati maniacali acuti soddisfa anche i criteri per la depressione maggiore o la disforia (Dilsaver et al,1999; Calabrese et al, 1999; Secunda et al, 1985; Sporn e Sacks, 1997). Dilsaver et al (1999) nel loro studio analitico fattoriale sui sintomi maniacali sono stati in grado di differenziare la mania disforica da quella depressa. I pazienti con mania depressiva (30% di tutti i pazienti con mania) erano maniacali quanto i pazienti con mania euforica e soddisfacevano anche i criteri per il disturbo depressivo maggiore. I pazienti con mania disforica erano meno maniacali e meno depressi, ma più irritabili sia dei pazienti depressi che di quelli maniacali euforici.

Al momento non esistono algoritmi di trattamento accettati per gli stati affettivi misti, inclusa la mania depressa e disforica nella definizione di Dilsaver. Gli agenti antimaniacali attualmente utilizzati (lorazepam, antipsicotici tipici, olanzapina) e gli stabilizzatori dell'umore (litio, divlaproex sodico) hanno poca o nessuna attività antidepressiva. Pertanto, il trattamento della mania mista provoca frequentemente l'insorgenza di depressione bipolare che è spesso refrattaria al trattamento. Quindi c'è un urgente bisogno di un trattamento efficace della mania mista che non si traduca in depressione bipolare.

La lamotrigina è un anticonvulsivante che prolunga la fase refrattaria dei canali voltaggio-sensibili, un'azione associata a proprietà antimaniacali (Hurly, 2002; Sporn e Sacks, 1997; Calabrese et al; 1999, Normann et al; 2002). È stato postulato che la lamotrigina riduca il rilascio di glutammato agendo sul canale del sodio voltaggio-sensibile nella loro fase refrattaria, stabilizzando le membrane neuronali presinaptiche e inibendo il rilascio patologico di glutammato. Poiché le anomalie nel sistema glutammatergico sono state implicate nella depressione e gli antagonisti del recettore NMDA invertono l'ansia o la depressione in vari modelli di stress, la lamotrigina potrebbe agire come antidepressivo. . Pertanto, la lamotrigina ha il potenziale per avere sia un'attività antimaniacale che antidepressiva (per i riferimenti, vedere Sporn e Sacks, 1997), e in teoria dovrebbe essere efficace in modo univoco per la mania mista (Dilsaver et al, 1999). In effetti, gli studi clinici esaminati in dettaglio da Hurley (2002), hanno dimostrato che la lamotrigina è un agente antimaniacale piuttosto efficace e ha una significativa attività antidepressiva nella depressione bipolare. La lamotrigina è stata utilizzata in combinazione con altri agenti o in monoterapia e i tassi di risposta per stati depressivi, misti e cicli rapidi sono stati simili, variando dal 52% al 63%. Con una lenta titolazione della dose (6 settimane), gli effetti collaterali sono stati pochi e l'incidenza di dermatite esfoliativa è stata di 1 su 500. Da notare, sebbene Sporn e Sachs (1997) abbiano riportato un passaggio dalla depressione al ciclo rapido, tali incidenze sono state poche. Nel nostro istituto, la lamotrigina si è dimostrata efficace per il trattamento della mania mista e della depressione bipolare nei pazienti che ricevevano un trattamento di mantenimento standard per il disturbo bipolare dell'umore. La lamotrigina ha peggiorato l'agitazione in due pazienti anziani con sintomi di mania irritabile.

Sulla base delle prove di cui sopra, sembra che la lamotrigina, in combinazione con un comprovato agente antimaniacale o in monoterapia, sia particolarmente adatta ad essere l'agente di scelta per il trattamento della mania mista. Pertanto, proponiamo qui uno studio randomizzato in aperto di lamotrigina rispetto allo standard di cura valpoato di sodio per il trattamento della mania mista. In questo quadro, le ipotesi e gli obiettivi dello studio sono i seguenti:

Ipotesi/Obiettivi Obiettivo Uno. Confrontare l'efficacia della lamotrigina con il valproato di sodio (standard di cura) per il trattamento dei sintomi depressivi della mania acuta nei pazienti con disturbo bipolare dell'umore.

Ipotesi Uno:

La lamotrigina sarà più efficace del valproato di sodio nel trattamento dei sintomi depressivi nella mania mista acuta.

Obiettivo Due. Confrontare l'efficacia della lamotrigina con quella del valproato di sodio per il trattamento dei sintomi maniacali nella mania mista acuta.

Ipotesi due:

Lamotrigina e valproato di sodio saranno ugualmente efficaci nel trattamento dei sintomi maniacali nella mania mista acuta misurati dai punteggi della Young Mania Rating Scale.

Obiettivo Tre. Confrontare l'efficacia della lamotrigina con quella del valproato di sodio nel trattamento di mantenimento di pazienti con disturbo bipolare dell'umore e un episodio recente di mania mista.

Ipotesi tre:

(i) La lamlotrigina sarà più efficace del valproato di sodio nel trattamento di mantenimento di pazienti con disturbo bipolare dell'umore e un episodio recente di mania mista.

(ii) I pazienti con lamotrigina avranno un tasso di recidiva inferiore. (iii) I pazienti trattati con lamotrigina avranno tassi di depressione inferiori rispetto ai pazienti trattati con valproato di sodio.

Obiettivo quattro: confrontare il profilo degli effetti collaterali del trattamento con lamotrigina della mania mista con il trattamento con valproato di sodio della mania mista in pazienti con disturbo bipolare dell'umore e un episodio recente di mania mista.

Ipotesi quattro:

Il trattamento acuto con lamotrigina comporterà un profilo di effetti collaterali paragonabile a quello del valproato di sodio, mentre il trattamento di mantenimento con lamotrigina sarà superiore a quello con il valproato di sodio.

Metodi Abbiamo in programma di studiare due gruppi di diciotto soggetti (36 soggetti in totale) di partecipanti allo studio di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 65 anni per un periodo di 1 anno e mezzo. I soggetti verranno arruolati dalle unità di degenza del Beth Israel Medical Center e del St. Lukes-Roosevelt Hospital Center (Continuum Health Partners) e saranno seguiti presso il Center for Treatment of the Affective Disorders del Department of Psychiatry del BIMC . Un valutatore indipendente (Paul Teusink, M.D.) non affiliato allo studio determinerà la capacità di consenso. Selezioneremo pazienti che avrebbero avuto almeno un precedente episodio maniacale e che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione per la mania acuta depressa (Dilsaver et al, 1999). I criteri di studio per un episodio acuto di mania depressa irritabile saranno un punteggio Young Mania Rating Scale (YMRS) di almeno 11 e il punteggio Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) di almeno 18 con 72 ore prima di entrare nello studio. Il paziente potrebbe essere randomizzato con il farmaco in studio se è venuto in clinica con lamotrigina o sodio valprolo, ma ha un basso livello ematico di questo farmaco.

Lo studio avrà due fasi.

Fase 1, la fase acuta. Indice programma farmaci. Dopo la randomizzazione, durante la prima fase di 8 settimane, l'episodio maniacale indice sarà trattato con aggiustare lamotrigina o valproato di sodio sarà iniziato a 25 mg PO al giorno e sarà aumentato bisettimanale fino a una dose massima di 200 mg/giorno. Programma di incremento della dose: settimane 1-2 25 mg PO qd, settimana 3-4 25 mg PO bid, settimane 5-6 50 mg PO bid, settimane 7-8 100 mg PO bid. La dose potrebbe essere ridotta fino a 50 mg/giorno per ridurre gli effetti collaterali diversi dall'eruzione cutanea. Il trattamento con valproato di sodio verrà iniziato con una dose di carico di 20 mg/kg e la dose verrà aggiustata con incrementi di 250 mg/die per raggiungere un livello terapeutico di 100-120 mcg/kg.

Programma di farmaci concomitanti. Se un paziente sta ricevendo stabilizzatori dell'umore come litio, carbamazepina, gabapentine, trileptal, lamotrigina o valproato di sodio all'inizio dello studio, questi farmaci saranno interrotti entro 72 ore dal consenso informato. I seguenti farmaci non saranno consentiti durante la fase acuta della sperimentazione: clozaril, neurolettici depot antipsicotici, antidepressivi e benzodiazepine diverse dal lorazepam.

Farmaci di salvataggio. Poiché i neurolettici e il lorazepam saranno liberamente consentiti per il trattamento dei sintomi maniacali acuti, nella fase acuta non saranno necessari farmaci di soccorso.

Design crossover per soggetti con fallimento del trattamento. Se le condizioni del soggetto peggiorano dopo la randomizzazione a lamotrigina o valporato, il soggetto passerà all'altro braccio dello studio, cioè coloro che hanno fallito il valproato di sodio saranno trattati con lamotrigina e viceversa e viceversa. I soggetti che non avranno superato il passaggio crossover verranno rimossi dallo studio. Il deterioramento sarà definito come un peggioramento di tre punti nel punteggio YMRS del paziente che dura più di 72 ore.

Misure di risultato. La gravità della malattia sarà misurata con la Young Mania Rating Scale (MRS), la scala Hamilton per la depressione e la scala di valutazione CGI. Le misure di esito primarie saranno la variazione del punteggio totale YMRS dal basale fino all'endpoint della Fase 1. Le misure di esito secondarie saranno la variazione del punteggio totale HRSD e la variazione del punteggio CGI dal basale fino all'endpoint della Fase 1. Altre misure di esito secondario saranno l'ammontare delle incidenze di isolamento e contenzione, la durata della degenza ospedaliera e gli indici medici come HgA1C, variazioni di peso e profilo lipidico

Fase 2, la fase di manutenzione. Se dopo due mesi di trattamento il paziente migliora del 50% rispetto al livello iniziale di YMRS, HDRS e YMRS

La fase acuta sarà seguita dalla fase di mantenimento di 4 mesi. Nella fase di mantenimento, tutti i farmaci tranne il lorazepam (dose < 4 mg/giorno) e la lamotrigina o il valproato di sodio verranno tipizzati per un periodo iniziale di 4 settimane. Negli ultimi 3 mesi dello studio i soggetti trattati con lamotrigina riceveranno solo lamotrigina in monoterapia. La dose sarà aggiustata dai medici dello studio come clinicamente necessario all'interno dello stesso intervallo di dose della Fase 1. La dose di sodio valproato sarà mantenuta per raggiungere un livello terapeutico di 50-100 mcg/ml. I soggetti saranno seguiti settimanalmente per le prime 5 settimane dello studio. Per il resto dello studio i soggetti saranno seguiti bisettimanalmente

Programma di farmaci di salvataggio. Durante la fase di mantenimento, il lorazepam sarà ridotto a una dose minima che consentirebbe un sonno notturno di almeno 8 ore. L'aggiustamento della dose verrà effettuato settimanalmente secondo il seguente programma di riduzione della dose: 4 mg - 3 mg - 2 mg - 1 mg - 0 5 mg - 0 mg e richiederà fino a cinque settimane a seconda della dose iniziale.

Misure di risultato. Le misure di esito primarie saranno il numero e il tempo degli episodi maniacali o depressivi. Le misure di esito secondario saranno una variazione media rispetto al basale nei punteggi YMRS, HRSD e CGI dal basale fino all'endpoint della Fase 2. Valuteremo anche gli effetti collaterali dei farmaci, la necessità di un trattamento aggiuntivo con lorazepam, i motivi dell'interruzione prematura, il dati demografici e gli endpoint medici (HgbA1C, variazioni di peso, profilo lipidico). Utilizzeremo SPSS e metodi statistici appropriati per l'analisi statistica.

Popolazione di studio

La popolazione di pazienti sarà composta da pazienti psichiatrici ricoverati presso il Beth Israel Medical Center e il St. Lukes-Roosevelt Hospital Center, che soddisfano i criteri per la diagnosi DSM-IV di disturbo bipolare dell'umore I, episodio maniacale. Al momento, il mix etnico e razziale del paziente è per il 26% ispanico, per il 30% afroamericano e per il 45% caucasico. La distribuzione per genere è 46% maschi, 54% femmine. Il mix di pagatori ospedalieri è del 26% Medicare e del 50% Medicaid. La durata media della degenza per le tre unità è di 19 giorni per tutti i pazienti e di 26 giorni per i pazienti senza uso di sostanze in comorbilità.

Nel 1999-2001, le unità di degenza presso il BIMC hanno registrato in media 1500 ricoveri all'anno, 1350 dei quali di età compresa tra 17 e 65 anni. Al momento del ricovero, circa 200 pazienti presentavano una diagnosi di disturbo bipolare dell'umore I, episodio maniacale, senza comorbidità con abuso di sostanze. Le unità di degenza di Saint Lukes Roosevelt ammettono 100 pazienti maniacali all'anno. Se i dati demografici di ammissione rimangono invariati per il 2003, ci aspettiamo che 40 pazienti all'anno soddisfino i criteri di inclusione diagnostica per lo studio. Sulla base della nostra precedente esperienza con il reclutamento per studi di ricerca, prevediamo che il 30% dei pazienti che soddisfano i criteri diagnostici soddisfi anche altri criteri di inclusione ed esclusione, firmerà il consenso informato e parteciperà allo studio. Pertanto prevediamo di reclutare 36 pazienti all'anno e di completare l'arruolamento dello studio in 18 mesi. Prevediamo di completare l'analisi dei dati per la fase acuta entro un anno.

Criterio di inclusione

1. Maschi e femmine, età 18-65.
2. Possibilità di firmare un consenso informato
3. Diagnosi di disturbo bipolare dell'umore I, episodio maniacale.
4. Punteggio Mania Rating Scale (MRS) di almeno 11
5. Punteggio HDRS di almeno 18
6. La Global Assessment Scale (GAS) ha un punteggio superiore a 60. Criteri di esclusione

1) Abuso di alcol o sostanze negli ultimi 6 mesi 2) Diagnosi attuale di Disturbo Ossessivo-Compulsivo 3) Diagnosi attuale di Schizofrenia o Disturbo Schizoaffettivo 4) Precedenti reazioni avverse o allergie alla lamotrigina o al valproato di sodio

Disegno dello studio e regimi farmacologici Lo studio durerà mesi in aperto confronto parallelo (con un valutatore in cieco) della terapia di combinazione lamotrigina 25-200 mg/die (dosaggio flessibile) e valproato di sodio (dosaggio flessibile) in monoterapia per il trattamento della mania mista in due gruppi di pazienti con Disturbo Bipolare dell'Umore I. Lo studio avrà fasi acute e di mantenimento. Ogni gruppo sarà composto da 18 soggetti abbinati per età, sesso e istruzione.

Analisi dei dati

Tutti i pazienti che sono stati assegnati in modo casuale ai gruppi di trattamento e che hanno avuto almeno una valutazione post-basale saranno inclusi nell'analisi di efficacia. I punti temporali primari saranno gli endpoint delle fasi 1 e 2 (ovvero l'ultima osservazione disponibile durante le fasi 1 e 2). Il confronto principale sarà tra i gruppi lamotrigina/valproato di sodio. L'analisi del modello di covarianza verrà utilizzata per testare le differenze tra i trattamenti all'endpoint. Il modello includerà fattori per il trattamento e punteggi basali su MRS e HRDS come covariata. I punteggi MRS in tutti i punti temporali saranno analizzati congiuntamente mediante il modello a misure ripetute. I punteggi HRDS saranno analizzati allo stesso modo dei punteggi MRS. Il trattamento nel tempo sarà utilizzato come fattore nel modello. Il test di Wilcoxon generalizzato di Gehan verrà utilizzato per valutare le differenze nel tempo di interruzione (ref da Sachs) e il test di Van Elteren verrà utilizzato per valutare le differenze nei punteggi CGI (ref da Sachs).

Rilevanza scientifica e implicazioni sulla salute

Il completamento con successo di questo studio indicherà che la combinazione di lamotrigina dovrebbe essere il trattamento di prima linea preferito per la mania mista che dovrebbe essere continuato come trattamento di mantenimento preferito per la mania mista.