Sześciomiesięczna próba lamotryginy w porównaniu z walproinianem sodu w leczeniu mieszanej manii

Mieszana mania jest klinicznie odrębnym stanem afektywnym, który może być cięższy niż klasyczna mania euforyczna i mieć dłuższy czas trwania epizodu. Mieszana mania wiąże się z dłuższym czasem trwania choroby, samobójstwami i złymi wynikami (McElroy i in., 1995). Chociaż obecnie nie ma powszechnie przyjętej definicji stanów mieszanych, 40-60% pacjentów w ostrych stanach maniakalnych spełnia również kryteria dużej depresji lub dysforii (Dilsaver i in., 1999; Calabrese i in., 1999; Secunda i in., 1999). 1985; Sporn i worki, 1997). Dilsaver i wsp. (1999) w swoim badaniu analizy czynnikowej objawów maniakalnych byli w stanie rozróżnić manię dysforyczną i depresyjną. Pacjenci z manią depresyjną (30% wszystkich pacjentów z manią) byli tak samo maniakalni jak pacjenci z manią euforyczną, a także spełniali kryteria dużego zaburzenia depresyjnego. Pacjenci z manią dysforyczną byli mniej maniakalni i mniej przygnębieni, ale bardziej drażliwi niż pacjenci maniakalni zarówno z depresją, jak iz euforią.

Obecnie nie ma akceptowanych algorytmów leczenia mieszanych stanów afektywnych, w tym depresji i manii dysforycznej w definicji Dilsavera. Stosowane obecnie leki przeciwmaniakalne (lorazepam, typowe leki przeciwpsychotyczne, olanzapina) i stabilizatory nastroju (lit, divlaproex sodu) wykazują niewielką lub żadną aktywność przeciwdepresyjną. Dlatego leczenie manii mieszanej często prowadzi do pojawienia się depresji dwubiegunowej, często opornej na leczenie. Istnieje zatem pilna potrzeba skutecznego leczenia manii mieszanej, która nie doprowadzi do depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.

Lamotrygina jest lekiem przeciwdrgawkowym, który przedłuża fazę refrakcji kanałów wrażliwych na napięcie, działanie to jest związane z właściwościami antymaniakalnymi (Hurly, 2002; Sporn i Sacks, 1997; Calabrese i in.; 1999, Normann i in.; 2002). Postulowano, że lamotrygina zmniejsza uwalnianie glutaminianu poprzez działanie na wrażliwe na napięcie kanały sodowe w ich fazie ogniotrwałej, stabilizację presynaptycznych błon neuronalnych i hamowanie patologicznego uwalniania glutaminianu. Ponieważ nieprawidłowości w układzie glutaminergicznym są związane z depresją, a antagoniści receptora NMDA odwracają lęk lub depresję w różnych modelach stresu, lamotrygina może działać jako lek przeciwdepresyjny. . Tak więc lamotrygina może wykazywać zarówno aktywność antymaniakalną, jak i przeciwdepresyjną (patrz: Sporn i Sacks, 1997) i teoretycznie powinna być wyjątkowo skuteczna w przypadku manii mieszanej (Dilsaver i in., 1999). Rzeczywiście, badania kliniczne szczegółowo omówione przez Hurleya (2002) wykazały, że lamotrygina jest w pewnym stopniu skutecznym środkiem przeciwmaniakalnym i ma znaczące działanie przeciwdepresyjne w depresji dwubiegunowej. Lamotryginę stosowano w skojarzeniu z innymi lekami lub w monoterapii, a odsetek odpowiedzi dla stanów depresyjnych, mieszanych i szybkich cykli był podobny i wynosił od 52% do 63%. Przy powolnym zwiększaniu dawki (6 tygodni) działania niepożądane były nieliczne, a częstość występowania złuszczającego zapalenia skóry wynosiła 1 na 500. Warto zauważyć, że chociaż Sporn i Sachs (1997) opisali przejście od depresji do szybkiego cyklu, takich przypadków było niewiele. W naszym ośrodku lamotrygina okazała się skuteczna w leczeniu mieszanej manii i depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej u pacjentów otrzymujących standardowe leczenie podtrzymujące z powodu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. Lamotrygina pogorszyła pobudzenie u dwóch pacjentów w podeszłym wieku z objawami manii drażliwej.

Na podstawie powyższych dowodów wydaje się, że lamotrygina, zarówno w połączeniu ze sprawdzonym lekiem przeciwmaniakalnym, jak iw monoterapii, jest wyjątkowo odpowiednia jako lek z wyboru w leczeniu manii mieszanej. Dlatego proponujemy tutaj randomizowane, otwarte badanie lamotryginy w porównaniu ze standardowym walpoinianem sodu w leczeniu manii mieszanej. W tych ramach następujące hipotezy i cele badania:

Hipoteza/cele Cel pierwszy. Porównanie skuteczności lamotryginy z walproinianem sodu (leczenie standardowe) w leczeniu objawów depresyjnych ostrej manii u pacjentów z zaburzeniem afektywnym dwubiegunowym.

Hipoteza pierwsza:

Lamotrygina będzie skuteczniejsza niż walproinian sodu w leczeniu objawów depresyjnych w ostrej manii mieszanej.

Cel drugi. Porównanie skuteczności lamotryginy z walproinianem sodu w leczeniu objawów maniakalnych w ostrej manii mieszanej.

Hipoteza druga:

Lamotrygina i walproinian sodu będą równie skuteczne w leczeniu objawów manii w ostrej manii mieszanej, co ocenia się za pomocą Skali Oceny Manii Younga.

Cel trzeci. Porównanie skuteczności lamotryginy z walproinianem sodu w leczeniu podtrzymującym pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i niedawnym epizodem manii mieszanej.

Hipoteza trzecia:

(i) Lamlotrygina będzie skuteczniejsza niż walproinian sodu w leczeniu podtrzymującym pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i niedawnym epizodem mieszanej manii.

(ii) Pacjenci otrzymujący lamotryginę będą mieli mniejszą częstość nawrotów. (iii) Pacjenci otrzymujący lamotryginę będą wykazywać mniejszą częstość występowania depresji niż pacjenci leczeni walproinianem sodu.

Cel czwarty: Porównanie profilu skutków ubocznych leczenia manii mieszanej lamotryginą z leczeniem walproinianem sodu u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową i epizodem manii mieszanej, który niedawno przebył.

Hipoteza czwarta:

Doraźne leczenie lamotryginą spowoduje porównywalny profil działań niepożądanych jak walproinian sodu, podczas gdy leczenie podtrzymujące lamotryginą będzie lepsze niż w przypadku walproinianu sodu.

Metody Planujemy przebadać dwie osiemnastoosobowe grupy (łącznie 36 osób) mężczyzn i kobiet w wieku od 18 do 65 lat w okresie 1,5 roku. Pacjenci będą przyjmowani z oddziałów szpitalnych w Centrum Medycznym Beth Israel i Centrum Szpitalnym St. Lukes-Roosevelt (Continuum Health Partners) i będą obserwowani w Centrum Leczenia Zaburzeń Afektywnych na Wydziale Psychiatrii BIMC . Niezależny oceniający (Paul Teusink, MD) niezwiązany z badaniem określi zdolność wyrażenia zgody. Wybierzemy pacjentów, którzy mieliby co najmniej jeden wcześniejszy epizod maniakalny i którzy spełniają kryteria włączenia i wyłączenia dla ostrej depresji depresyjnej (Dilsaver i in., 1999). Kryteriami badania dla ostrego epizodu manii depresyjnej drażliwej będzie co najmniej 11 punktów w skali Young Mania Rating Scale (YMRS) i co najmniej 18 punktów w skali Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) na 72 godziny przed rozpoczęciem badania. Pacjent mógłby zostać losowo przydzielony do badanego leku, gdyby zgłosił się do kliniki na lamotryginie lub walprolu sodowym, ale ma niski poziom tego leku we krwi.

Badanie będzie miało dwa etapy.

Faza 1, faza ostra. Indeksuj harmonogram leków. Po randomizacji, podczas pierwszej 8-tygodniowej fazy, wskaźnikowy epizod maniakalny będzie leczony dostosowaną lamotryginą lub walproinianem sodu rozpocznie się od dawki 25 mg doustnie na dobę i będzie zwiększany co dwa tygodnie do maksymalnej dawki 200 mg na dobę. Schemat zwiększania dawki: tygodnie 1-2 25 mg doustnie qd, 3-4 tydzień 25 mg doustnie 2 razy na dobę, 5-6 tydzień 50 mg doustnie 2 razy na dobę, 7-8 tydzień 100 mg doustnie 2 razy na dobę. Dawkę można zmniejszyć nawet do 50 mg na dobę, aby zmniejszyć skutki uboczne inne niż wysypka. Leczenie walproinianem sodu rozpocznie się od dawki nasycającej 20 mg/kg, a następnie dawka będzie dostosowywana o 250 mg/dobę do osiągnięcia poziomu terapeutycznego 100-120 mcg/kg.

Harmonogram leków towarzyszących. Jeśli pacjent otrzymuje leki stabilizujące nastrój, takie jak lit, karbamazepina, gabapentyna, trileptal, lamotrygina lub walproinian sodu na początku badania, leki te zostaną odstawione w ciągu 72 godzin po wyrażeniu świadomej zgody. Następujące leki nie będą dozwolone w ostrej fazie badania: klozaril, neuroleptyki depot, przeciwpsychotyczne, przeciwdepresyjne i benzodiazepiny inne niż lorazepam.

Leki ratunkowe. Ponieważ neuroleptyki i lorazepam będą swobodnie dozwolone w leczeniu ostrych objawów maniakalnych, żadne leki ratunkowe nie będą potrzebne w ostrej fazie.

Projekt krzyżowy dla pacjentów z niepowodzeniem leczenia. Jeśli stan pacjenta pogorszy się po losowym przydzieleniu do grupy otrzymującej lamotryginę lub walproinian, pacjent zostanie przeniesiony do drugiej grupy badania, tj. osoby, u których nie powiodło się leczenie walproinianem sodu, będą leczone lamotryginą i vice versa i vice versa. Osoby, które nie przejdą zmiany krzyżowej, zostaną usunięte z badania. Pogorszenie zostanie zdefiniowane jako trzypunktowe pogorszenie wyniku YMRS pacjenta trwające dłużej niż 72 godziny.

Mierniki rezultatu. Nasilenie choroby będzie mierzone za pomocą skali oceny manii Younga (MRS), skali oceny Hamiltona dla depresji i skali oceny CGI. Głównymi miarami wyniku będą całkowita zmiana wyniku YMRS od wartości początkowej do punktu końcowego fazy 1. Drugorzędowymi miarami wyniku będą całkowita zmiana wyniku HRSD i zmiana wyniku CGI od wartości początkowej do punktu końcowego fazy 1. Innymi drugorzędnymi miarami wyniku będą liczba przypadków odosobnienia i przymusu, długość pobytu w szpitalu oraz wskaźniki medyczne, takie jak HgA1C, zmiany masy ciała i profil lipidowy

Faza 2, faza konserwacji. Jeśli po dwóch miesiącach leczenia stan pacjenta poprawi się o 50% w porównaniu do początkowego poziomu YMRS , HDRS i YMRS

Po fazie ostrej nastąpi 4-miesięczna faza podtrzymująca. W fazie podtrzymującej wszystkie leki oprócz lorazepamu (dawka < 4 mg/dobę) i lamotryginy lub walproinianu sodu zostaną przepisane na początkowy okres 4 tygodni. W ostatnich 3 miesiącach badania osoby leczone lamotryginą będą otrzymywały wyłącznie monoterapię lamotryginą. Dawka zostanie dostosowana przez lekarzy prowadzących badanie, jeśli będzie to klinicznie konieczne, w tym samym zakresie dawek, co w fazie 1. Dawka walproinianu sodu będzie utrzymywana do osiągnięcia poziomu terapeutycznego 50-100 μg/ml. Pacjenci będą obserwowani co tydzień przez pierwsze 5 tygodni badania. Przez resztę badania uczestnicy będą obserwowani co dwa tygodnie

Harmonogram leków ratunkowych. W fazie podtrzymującej dawka lorazepamu zostanie zmniejszona do minimalnej dawki, która zapewni sen przez co najmniej 8 godzin. Dostosowanie dawki będzie przeprowadzane co tydzień zgodnie z następującym schematem zmniejszania dawki: 4 mg – 3 mg – 2 mg – 1 mg – 0,5 mg – 0 mg i potrwa do pięciu tygodni, w zależności od dawki początkowej.

Mierniki rezultatu. Głównymi miarami wyniku będą liczba i czas do wystąpienia epizodów maniakalnych lub depresyjnych. Drugorzędowymi miarami wyniku będą średnia zmiana od wartości początkowej w wynikach YMRS, HRSD i CGI od wartości początkowej do punktu końcowego fazy 2. Ocenimy również skutki uboczne leków, potrzebę dodatkowego leczenia lorazepamem, przyczyny przedwczesnego przerwania leczenia, dane demograficzne i medyczne punkty końcowe (HgbA1C, zmiany masy ciała, profil lipidowy). Do analizy statystycznej użyjemy SPSS i odpowiednich metod statystycznych.

Badana populacja

Populacja pacjentów będzie składać się z pacjentów hospitalizowanych psychiatrycznie w Beth Israel Medical Center i St. Lukes-Roosevelt Hospital Center, którzy spełniają kryteria diagnozy DSM-IV zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, epizodu maniakalnego. Obecnie grupa etniczna i rasowa pacjenta składa się w 26% z Latynosów, w 30% z Afroamerykanów i w 45% z rasy kaukaskiej. Rozkład płci to 46% mężczyzn, 54% kobiet. Mieszanka płatników szpitalnych to 26% Medicare i 50% Medicaid. Średnia długość pobytu na trzech oddziałach wynosi 19 dni dla wszystkich pacjentów i 26 dni dla pacjentów bez współzachorowujących substancji psychoaktywnych.

W latach 1999-2001 oddziały stacjonarne BIMC rejestrowały średnio 1500 przyjęć rocznie, w tym 1350 w wieku 17-65 lat. Przy przyjęciu około 200 pacjentów miało rozpoznanie zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I, epizodu maniakalnego, bez współistniejącego nadużywania substancji psychoaktywnych. Jednostki szpitalne w Saint Lukes Roosevelt przyjmują rocznie 100 pacjentów maniakalnych. Jeśli dane demograficzne przyjęć pozostaną niezmienione w 2003 r., spodziewamy się, że 40 pacjentów rocznie spełni diagnostyczne kryterium włączenia do badania. Bazując na naszych dotychczasowych doświadczeniach z rekrutacją do badań naukowych, spodziewamy się, że 30% pacjentów spełniających kryteria diagnostyczne spełni również inne kryteria włączenia i wyłączenia, podpisze świadomą zgodę i weźmie udział w badaniu. Dlatego spodziewamy się rekrutacji 36 pacjentów rocznie i zakończenia badania w ciągu 18 miesięcy. Planujemy zakończyć analizę danych dla fazy ostrej w ciągu jednego roku.

Kryteria przyjęcia

1. Mężczyźni i kobiety w wieku 18-65 lat.
2. Możliwość podpisania świadomej zgody
3. Diagnoza zaburzenia afektywnego dwubiegunowego I, epizod maniakalny.
4. Wynik skali oceny manii (MRS) co najmniej 11
5. Wynik HDRS co najmniej 18
6. Global Assessment Scale (GAS) daje ponad 60 punktów. Kryteria wyłączenia

1) Nadużywanie alkoholu lub substancji odurzających w ciągu ostatnich 6 miesięcy 2) Aktualne rozpoznanie zaburzenia obsesyjno-kompulsyjnego 3) Aktualne rozpoznanie schizofrenii lub zaburzenia schizoafektywnego 4) Wcześniejsze działanie niepożądane lub alergie na lamotryginę lub walproinian sodu

Projekt badania i schematy leczenia Badanie będzie miało charakter otwartego, wielomiesięcznego równoległego porównania (z zaślepionym oceniającym) terapii skojarzonej lamotryginą 25-200 mg/dobę (zmienne dawkowanie) i walproinianem sodu (zmienne dawkowanie) w monoterapii w leczeniu manii mieszanej w dwóch grupach pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową I. Badanie będzie miało fazę doraźną i podtrzymującą. Każda grupa będzie się składać z 18 osób dobranych pod względem wieku, płci i wykształcenia.

Analiza danych

Wszyscy pacjenci, którzy zostali losowo przydzieleni do grup terapeutycznych i mieli co najmniej jedną ocenę po punkcie wyjściowym, zostaną włączeni do analizy skuteczności. Głównymi punktami czasowymi będą punkty końcowe faz 1 i 2 (tj. ostatnia dostępna obserwacja podczas faz 1 i 2). Podstawowe porównanie będzie dotyczyć grup lamotrygina/walproinian sodu. Analiza modelu kowariancji zostanie wykorzystana do przetestowania różnic między zabiegami w punkcie końcowym. Model będzie zawierał czynniki związane z leczeniem oraz wyjściowe wyniki MRS i HRDS jako zmienną towarzyszącą. Wyniki MRS we wszystkich punktach czasowych będą analizowane łącznie za pomocą modelu powtarzanych pomiarów. Wyniki HRDS będą analizowane w taki sam sposób jak wyniki MRS. Leczenie w czasie zostanie wykorzystane jako czynnik w modelu. Uogólniony test Wilcoxona Gehana zostanie wykorzystany do oceny różnic w czasie do odstawienia (referencja z Sachs), a test Van Elterena zostanie wykorzystany do oceny różnic w wynikach CGI (ref. z Sachs).

Znaczenie naukowe i implikacje zdrowotne

Pomyślne zakończenie tego badania wskaże, że połączenie lamotryginy powinno być preferowanym leczeniem pierwszego rzutu w manii mieszanej, które powinno być kontynuowane jako preferowane leczenie podtrzymujące w manii mieszanej.