Sex månaders försök med lamotrigin vs. natriumvalproat för behandling av blandad mani

Blandad mani är ett kliniskt distinkt affektivt tillstånd som sannolikt är allvarligare än klassisk euforisk mani och har längre episoder. Blandad mani är förknippat med längre sjukdomsperiod, suicidalitet och dåligt resultat (McElroy et al, 1995). Även om det för närvarande inte finns någon allmän överenskommen definition för blandade tillstånd, uppfyller 40-60 % av patienterna i akuta maniska tillstånd också kriterier för antingen allvarlig depression eller dysfori (Dilsaver et al, 1999; Calabrese et al, 1999; Secunda et al, 1985; Sporn och Sacks, 1997). Dilsaver et al (1999) kunde i sin faktoranalytiska studie av maniska symtom särskilja dysforisk och deprimerad mani. Patienter med deprimerad mani (30 % av alla patienter med mani) var lika maniska som patienter med euforisk mani och uppfyllde även kriterierna för den stora depressiva sjukdomen. Patienter med dysforisk mani var mindre maniska och mindre deprimerade, men mer irriterade än både deprimerade och euforiska maniska patienter.

För närvarande finns det inga accepterade behandlingsalgoritmer för blandade affektiva tillstånd inklusive deprimerad och dysforisk mani i Dilsavers definition. För närvarande använda antimaniska medel (lorazepam, typiska antipsykotika, olanzapin) och humörstabilisatorer (litium, divlaproexnatrium) har liten eller ingen antidepressiv aktivitet. Därför resulterar behandling av blandad mani ofta i uppkomsten av bipolär depression som ofta är behandlingsrefraktär. Det är därför ett akut behov av effektiv behandling av blandad mani som inte kommer att resultera i bipolär depression.

Lamotrigin är ett antikonvulsivt medel som förlänger den refraktära fasen av spänningskänsliga kanaler, en verkan som är förknippad med antimaniska egenskaper (Hurly, 2002; Sporn och Sacks, 1997; Calabrese et al; 1999, Normann et al; 2002). Lamotrigin postulerades minska glutamatfrisättningen genom att verka vid spänningskänslig natriumkanal i deras eldfasta fas, stabilisera presynaptiska neuronala membran och hämma patologisk frisättning av glutamat. Eftersom abnormiteter i det glutamaterga systemet har varit inblandat i depression, och NMDA-receptorantagonister omvänder ångest eller depression i olika stressmodeller, kan lamotrigin fungera som ett antidepressivt medel. . Således har lamotrigin en potential att ha både antimanisk och antidepressiv aktivitet (för refs, se Sporn och Sacks, 1997), och borde i teorin vara unikt effektivt för blandad mani (Dilsaver et al, 1999). Faktum är att kliniska prövningar som granskats i detalj av Hurley (2002), visade att lamotrigin är något effektivt ett antimaniskt medel och har betydande antidepressiv aktivitet vid bipolär depression. Lamotrigin användes i kombination med andra medel eller som monoterapi, och svarsfrekvensen för deprimerade, blandade och snabba cykler var likartade, från 52 % till 63 %. Med långsam dostitrering (6 veckor) var biverkningarna få och förekomsten av exfoliativ dermatit var 1 av 500. Det bör noteras att även om Sporn och Sachs (1997) rapporterade en övergång från depression till snabb cykling, var sådana fall få. I vår institution var lamotrigin effektivt för behandling av blandad mani och bipolär depression hos patienter som fick standardunderhållsbehandling för bipolär humörstörning. Lamotrigin förvärrade agitationen hos två äldre patienter med symtom på irritabel mani.

Baserat på ovanstående bevis verkar det som att lamotrigin, antingen i kombination med ett beprövat antimaniskt medel eller i monoterapi, är unikt lämpat att vara det valda medlet för behandling av blandad mani. Därför föreslår vi här en randomiserad öppen studie av lamotrigin kontra standardvård natriumvalpoat för behandling av blandad mani. Inom denna ram är följande studiens hypoteser och mål:

Hypotes/Mål Mål Ett. Att jämföra effekten av lamotrigin med natriumvalproat (standardvård) för behandling av depressiva symtom på akut mani hos patienter med bipolär sinnesstämning.

Hypotes ett:

Lamotrigin kommer att vara effektivare än natriumvalproat vid behandling av depressiva symtom vid akut blandad mani.

Mål två. Att jämföra effekten av lamotrigin med natriumvalproats effekt för behandling av maniska symtom vid akut blandad mani.

Hypotes två:

Lamotrigin och natriumvalproat kommer att vara lika effektiva vid behandling av maniska symtom vid akut blandad mani, mätt med Young Mania Rating Scale.

Mål tre. Att jämföra effekten av lamotrigin med effekten av natriumvalproat vid underhållsbehandling av patienter med bipolär sinnesstämning och en nyligen inträffad episod av blandad mani.

Hypotes tre:

(i) Lamlotriginet kommer att vara mer effektivt än natriumvalproat vid underhållsbehandling av patienter med bipolär sinnesstämning och en nyligen inträffad episod av blandad mani.

(ii) Lamotriginpatienterna kommer att ha lägre återfallsfrekvens. (iii) Lamotriginpatienterna kommer att ha lägre frekvens av depression än patienter som behandlas med natriumvalproat.

Mål fyra: Att jämföra biverkningsprofilen för lamotriginbehandling av blandad mani med natriumvalproatbehandling av blandad mani hos patienter med bipolär sinnesstämning och en nyligen inträffad episod av blandad mani.

Hypotes fyra:

Akut behandling med lamotrigin kommer att resultera i biverkningsprofil jämförbar med natriumvalproat medan underhållsbehandling med lamotrigin kommer att vara överlägsen den med natriumvalproat.

Metoder Vi planerar att studera två arton-ämnesgrupper (36 försökspersoner totalt) av manliga och kvinnliga studiedeltagare mellan 18 och 65 år under en period på 1 1/2 år. Försökspersonerna kommer att skrivas in från slutenvårdsenheterna vid Beth Israel Medical Center och vid St. Lukes-Roosevelt Hospital Center (Continuum Health Partners) och kommer att följas vid Center for Treatment of the Affective Disorders vid avdelningen för psykiatri vid BIMC . En oberoende utvärderare (Paul Teusink, M.D.) som inte är ansluten till studien kommer att avgöra kapaciteten för samtycke. Vi kommer att välja patienter som skulle ha haft minst en tidigare manisk episod och som uppfyller inklusions- och exkluderingskriterier för deprimerad akut mani (Dilsaver et al, 1999). Studiekriterierna för en akut episod av irritabel deprimerad mani kommer att vara en Young Mania Rating Scale (YMRS) poäng på minst 11 och Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) poängen på minst 18 med 72 timmar före inträde i studien. Patienten kan randomiseras på studiemedicin om hon/han kom till kliniken på lamotrigin eller natriumvalprole, men hon/han har låga blodnivåer av detta läkemedel.

Studien kommer att ha två faser.

Fas 1, den akuta fasen. Index medicinschema. Efter randomisering, under den första 8-veckorsfasen, kommer den indexmaniska episoden att behandlas med antingen justera lamotrigin eller natriumvalproat startas med 25 mg po dagligen och kommer att ökas varannan vecka till en maximal dos på 200 mg/dag. Dosökningsschema: vecka 1-2 25 mg po qd, vecka 3-4 25 mg po bid, vecka 5-6 50 mg po bid, vecka 7-8 100 mg po bid. Dosen kan minskas till så lågt som 50 mg/dag för att minska andra biverkningar än hudutslag. Behandlingen med natriumvalproat kommer att inledas med en laddningsdos på 20 mg/kg, och dosen kommer att justeras i steg om 250 mg/dag för att uppnå en terapeutisk nivå på 100-120 mcg/kg.

Schema för samtidig medicinering. Om en patient får humörstabilisatorer såsom litium, karbamazepin, gabapentin, trileptal, lamotrigin eller natriumvalproat i början av studien, kommer dessa mediciner att avbrytas inom 72 timmar. Följande mediciner kommer inte att tillåtas under den akuta fasen av prövningen: clozaril, depånuroleptika antipsykotiska, antidepressiva och andra bensodiazepiner än lorazepam.

Räddningsmediciner. Eftersom neuroleptika och lorazepam kommer att vara frikostigt tillåtna för behandling av akuta maniska symtom, kommer inga räddningsmediciner att behövas i den akuta fasen.

Crossover-design för försökspersoner med misslyckande behandling. Om patientens tillstånd försämras efter randomisering till lamotrigin eller valporat, kommer patienten att passeras över till den andra armen av studien, dvs de som misslyckades med natriumvalproat kommer att behandlas med lamotrigin och vice versa och vice versa. Försökspersoner som kommer att ha misslyckats med crossover-switchen kommer att tas bort från studien. Försämring kommer att definieras som en trepunktsförsämring av patientens YMRS-poäng som varar i mer än 72 timmar.

Utfallsmått. Sjukdomens svårighetsgrad kommer att mätas med Young Mania Rating Scale (MRS), Hamilton Rating-skala för depression och CGI-skala. De primära utfallsmåtten kommer att vara förändringen av YMRS totalpoäng från baslinjen till slutpunkten för fas 1. De sekundära utfallsmåtten kommer att vara förändringen av HRSD-totalpoängen och förändringen av CGI-poängen från baslinjen till fas 1-slutpunkten. Andra sekundära utfallsmått kommer att vara mängden förekomsten av avskildhet och återhållsamhet, längden på sjukhusvistelse och medicinska indeces som HgA1C, viktförändringar och lipidprofil

Fas 2, Underhållsfasen. Om patienten efter två månaders behandling förbättras med 50 % jämfört med initial nivå av YMRS, HDRS och YMRS

Den akuta fasen kommer att följas av den 4 månader långa underhållsfasen. I underhållsfasen kommer alla mediciner utom lorazepam (< 4 mg/dag dos) och lamotrigin eller natriumvalproat att skrivas över under den första 4-veckorsperioden. Under de sista 3 månaderna av studien kommer lamotriginpatienterna endast att få lamotrigin som monoterapi. Dosen kommer att justeras av studieläkarna efter kliniskt behov inom samma dosintervall som i fas 1. Natriumvalproatdosen kommer att bibehållas för att uppnå en terapeutisk nivå på 50-100 mcg/ml. Försökspersonerna kommer att följas varje vecka under de första 5 veckorna av studien. Under resten av studien kommer ämnena att följas varannan vecka

Schema för räddningsmedicin. Under underhållsfasen kommer lorazepam att minskas till en minimal dos som tillåter en nattsömn på minst 8 timmar. Dosjusteringen kommer att göras varje vecka enligt följande dosreduktionsschema: 4 mg - 3 mg - 2 mg - 1 mg - 0 5 mg - 0 mg och kommer att ta upp till fem veckor beroende på den initiala dosen.

Utfallsmått. De primära utfallsmåtten kommer att vara antalet och tiden till antingen maniska eller depressiva episoder. De sekundära utfallsmåtten kommer att vara en genomsnittlig förändring från baslinjen i YMRS-, HRSD- och CGI-poäng från baslinjen till slutet av fas 2. Vi kommer också att utvärdera läkemedelsbiverkningar, behovet av tilläggsbehandling med lorazepam, orsakerna till för tidig utsättning, demografiska data och de medicinska effektmåtten (HgbA1C, viktförändringar, lipidprofil). Vi kommer att använda SPSS och lämpliga statistiska metoder för statistisk analys.

Studera befolkning

Patientpopulationen kommer att bestå av psykiatriska slutenvårdspatienter vid Beth Israel Medical Center och St. Lukes-Roosevelt Hospital Center, som uppfyller kriterierna för DSM-IV-diagnosen bipolär stämningssjukdom I, manisk episod. För närvarande är patientens etniska och rasmässiga mix 26 % latinamerikanska, 30 % afroamerikaner och 45 % kaukasiska. Könsfördelningen är 46% män, 54% kvinnor. Blandningen av slutenvårdsbetalare är 26 % Medicare och 50 % Medicaid. Den genomsnittliga vårdtiden för de tre enheterna är 19 dagar för alla patienter och 26 dagar för patienter utan samtidig missbruk av läkemedel.

Under 1999-2001 registrerade slutenvårdsenheterna vid BIMC i genomsnitt 1500 årliga inläggningar, varav 1350 i åldern 17-65 år. Vid inläggningen hade cirka 200 patienter diagnosen bipolär humörstörning I, manisk episod, utan samtidig missbruk. Slutenvårdsavdelningarna vid Saint Lukes Roosevelt tar in 100 maniska patienter årligen. Om intagningsdemografin förblir oförändrad för 2003, förväntar vi oss att 40 patienter per år kommer att uppfylla det diagnostiska inklusionskriteriet för studien. Baserat på vår tidigare erfarenhet av rekrytering till forskningsstudier, förväntar vi oss att 30 % av patienter som uppfyller de diagnostiska kriterierna även kommer att uppfylla andra inklusions- och exkluderingskriterier, kommer att skriva under samtycke och delta i studien. Därför förväntar vi oss att rekrytera 36 patienter per år och att slutföra studieinkomsten inom 18 månader. Vi planerar att slutföra dataanalysen för den akuta fasen inom ett år.

Inklusionskriterier

1. Hanar och kvinnor, 18-65 år.
2. Möjlighet att underteckna ett informerat samtycke
3. Diagnos av bipolär humörstörning I, manisk episod.
4. Mania Rating Scale (MRS) poäng på minst 11
5. HDRS-poäng på minst 18
6. Global Assessment Scale (GAS) får mer än 60 poäng. Exklusions kriterier

1) Alkohol- eller drogmissbruk under de senaste 6 månaderna 2) Nuvarande diagnos av tvångssyndrom 3) Nuvarande diagnos av schizofreni eller schizoaffektiv sjukdom 4) Tidigare biverkningar eller allergier mot lamotrigin eller natriumvalproat

Studiedesign och läkemedelsregimer Studien kommer att vara månaders öppen parallell jämförelse (med en blind bedömare) av kombinationsterapi lamotrigin 25-200 mg/dag (flexibel dosering) och natriumvalproat (flexibel dosering) monoterapi för behandling av blandad mani i två grupper av patienter med bipolär humörstörning I. Studien kommer att ha akuta faser och underhållsfaser. Varje grupp kommer att bestå av 18 ämnen matchade för ålder, kön och utbildning.

Dataanalys

Alla patienter som tilldelades slumpmässigt till behandlingsgrupper och som hade minst en bedömning efter baslinjen kommer att inkluderas i effektanalysen. De primära tidpunkterna kommer att vara slutpunkterna för fas 1 och 2 (dvs. den sista tillgängliga observationen under fas 1 och 2). Den primära jämförelsen kommer att vara mellan lamotrigin/natriumvalproatgrupperna. Analysen av kovariansmodellen kommer att användas för att testa skillnader mellan behandlingar vid endpoint. Modellen kommer att inkludera faktorer för behandling och baslinjepoäng på MRS och HRDS som en kovariat. MRS-poäng vid alla tidpunkter kommer att analyseras gemensamt med hjälp av en modell för upprepade mätningar. HRDS-poäng kommer att analyseras på samma sätt som MRS-poäng. Behandling över tid kommer att användas som en faktor i modellen. Gehans generaliserade Wilcoxon-test kommer att användas för att utvärdera skillnader i tid till avbrytande (ref från Sachs), och Van Elteren-test kommer att användas för att utvärdera skillnader i CGI-poäng (ref från Sachs).

Vetenskaplig relevans och hälsokonsekvenser

Ett framgångsrikt slutförande av denna studie kommer att indikera att lamotriginkombination bör vara den föredragna förstahandsbehandlingen för blandad mani som bör fortsätta som den föredragna underhållsbehandlingen för blandad mani.